Collection dirigée par

Ghislain Magerotte, Professeur Émérite à la Faculté de Psychologie et des Sciences de l’Éducation de l’Université de Mons (Belgique)

Consacrée au développement psychologique de la personne ou à ses difficultés d'adaptation ou ses handicaps, cette collection concerne particulièrement les professionnels de la psychologie et de la neuropsychologie, de la santé, de l'éducation et de la rééducation, mais aussi tous ceux que préoccupe la place dans la communauté des personnes souffrant d'un handicap, dans une perspective de valorisation des rôles sociaux. Questions de personne privilégie, dans une perspective internationale, une méthodologie empirique, clinique et qualitative.

Neuropsychologie

Axés sur les relations entre fonctions mentales et structures cérébrales, les ouvrages de la série Neuropsychologie s’intéressent tant aux outils et stratégies d’évaluation des troubles neuropsychologiques qu’aux interventions thérapeutiques, de réhabilitation ou de formation cognitive.

Apprendre pour comprendre,

Comprendre pour guérir.

« Tant que vous êtes en mesure d’apprendre sur les choses, il n’est pas trop douloureux de vieillir. »

Haruki Murakami, Écoute le chant du vent, Paris, Belfond, 2016

En hommage aux patients, pour leur foi dans la recherche. Sous leur regard, le chercheur fait preuve d’humilité et se trouve grandi par leur humanité.

Vaincre la maladie de Parkinson :

Ambition démesurée ou propos raisonné ?

La solution n’a sans nul doute jamais été aussi proche, même s’il faudra encore beaucoup de temps à la recherche pour trouver le moyen de guérir les malades. Mais ce temps est compté et les malades sont soucieux de savoir où en sont nos travaux, et quelles sont les perspectives réelles au-delà des déclarations toujours plus irresponsables de ceux qui prétendent aujourd’hui guérir et de l’influence encore plus grande des approches irrationnelles de cette maladie.

Tel est l’esprit de cet ouvrage : informer simplement, sans travestir une réalité qui, parfois, se traduit par une perte de confiance en la recherche.

Avant-propos

D’une façon générale, les ouvrages sur la maladie de Parkinson sont le fait d’éminents médecins, reconnus pour leur savoir et leur compétence dans la prise en charge des malades, faisant autorité en neurologie. Dans ce cas, en tant qu’auteur mon statut est particulier et diffère de celui de mes collègues. L’originalité de ce texte est d’avoir été rédigé par un chercheur neurobiologiste, ayant approché la maladie de Parkinson de façon très indirecte il y a de cela plus de quarante années. C’est en effet en m’interrogeant sous l’angle de la recherche expérimentale sur la biologie et la fonction des neurones à dopamine du cerveau, ceux justement qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson humaine, et non en tant que médecin que je ne suis pas, que j’ai rencontré cette maladie. Depuis tout ce temps, elle n’a jamais quitté le champ de mes préoccupations.

Assurément, notre dispositif de recherche est ainsi paradoxalement organisé qu’il est effectivement possible aux biologistes de s’intéresser à la physiopathologie de telle ou telle maladie… sans jamais être confrontés aux malades eux-mêmes ! De ce point de vue, j’échappe à la règle pour évoquer la maladie, du fait d’avoir eu la chance d’être très tôt confronté à la maladie de Parkinson « vraie », c’est-à-dire en ayant eu la possibilité – à une époque où cela était l’exception – de pouvoir réfléchir dans le cadre d’une interaction, pour ne pas dire d’une confrontation étroite, avec la clinique neurologique. Cette chance m’a été donnée grâce à l’ouverture d’esprits avisés, largement en avance sur leur temps dans leur conception de la recherche biomédicale.

Élu membre de la Société française de neurologie, membre du tout premier Conseil scientifique de la toute nouvelle Association France Parkinson sous la présidence de l’éminent Professeur François Lhermitte, membre fondateur associé à la création de la Société des neurosciences, tout cela dans les années 1980, je suis à même de pouvoir témoigner des avancées de la recherche et des progrès de la prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson au cours de ces quarante dernières années. En quelque sorte en tant que « grand témoin », sans prétention aucune à l’exhaustivité. Mon intérêt pour cette maladie ne s’est jamais démenti, jusqu’à voir mes travaux récompensés, il y a maintenant quelques années de cela, par le prestigieux prix François Lhermitte de l’Académie des sciences, au moment où j’assurais la présidence du Conseil scientifique de France Parkinson, la présidence de la Société des neurosciences, et jusqu’à celle du Conseil scientifique de la Fédération pour la recherche sur le cerveau (FRC).

Cet ouvrage est motivé de façon primordiale par l’impérieuse nécessité de répondre à l’attente des malades.

Je peux en effet attester que, lors de mes innombrables rencontres avec les patients, la recherche est souvent interpellée. En premier lieu, pour qu’elle rende compte des avancées des connaissances sur la maladie susceptibles de faire émerger de nouvelles thérapeutiques. Cette interpellation est légitime et le chercheur, acteur de ce que l’on désigne comme la « société des connaissances », a la responsabilité de rendre compte de l’avancée de ses travaux. C’est donc dans ce sens qu’est d’abord rédigé cet ouvrage : tenter d’expliquer la complexité de la maladie et du cerveau, pourquoi la lenteur dans l’avancée des connaissances, mais aussi expliquer les progrès réels de la thérapeutique et les espoirs de la recherche.

L’une des difficultés auxquelles est confronté le chercheur est d’expliquer, non seulement au grand public, mais aussi et surtout aux décideurs politiques, que les progrès de la thérapeutique passent par les chemins détournés de la connaissance de l’organisation et du fonctionnement du cerveau normal, en dehors de toute pathologie, ce que l’on nomme – certainement à tort et en une forme d’opposition irrationnelle à ce que serait une autre recherche « finalisée » plus noble – la recherche « fondamentale ». Il se doit d’expliquer aussi pourquoi la quête de l’information sur la maladie passe notamment par des approches de neurologie expérimentale utilisant l’expérimentation animale, voire des modèles cellulaires ex vivo ou in vitro. Cette démarche doit clairement être exposée car ce point constitue un obstacle majeur pour la compréhension des travaux des chercheurs. Ainsi, lors d’un conseil scientifique récent visant à sélectionner les meilleurs projets pour un financement dans le cadre d’associations de patients, un éminent collègue, scientifique lui-même, mais non biologiste, s’étonnait de voir que la plupart des excellents projets présélectionnés dans le cadre de cet appel d’offres visant à promouvoir la recherche sur les maladies neurologiques étaient centrés, selon ses termes, sur la « ratologie ». Tel est ainsi l’un des enjeux de cet ouvrage, d’expliquer la démarche de la neurologie expérimentale en rapport avec nos connaissances sur la physiopathologie de la maladie de Parkinson, seule à même de nous faire progresser sur la thérapeutique ! Les traitements d’aujourd’hui, et en tout premier lieu la L-DOPA, sont clairement le fruit des recherches chez l’animal, et j’affirme que les innovations thérapeutiques de demain le seront tout autant !

L’ouvrage est divisé en six chapitres. Dans la première, en soulignant l’intérêt sociétal d’aborder cette maladie dont la découverte sera replacée dans une perspective historique, il paraît nécessaire d’évoquer la clinique de la maladie de Parkinson, sans prétention aucune de se substituer aux neurologues, mais avec l’ambition de montrer, au travers de la présentation d’une symptomatologie d’une très grande diversité, la complexité d’une pathologie manifestement d’une hétérogénéité considérable. Dans le deuxième chapitre seront mises en perspective les données de la physiopathologie, susceptibles d’expliquer l’origine des divers symptômes de la maladie. Les traitements de la maladie seront ensuite présentés (troisième chapitre), en tentant de comprendre leurs mécanismes d’action, mais aussi leurs limites. Les quatrième et cinquième chapitres s’attarderont aux thématiques actuelles et aux hypothèses les plus plausibles sur les causes, puis sur les mécanismes de la maladie, de l’extraordinaire essor de l’approche génétique jusqu’aux aspects cellulaires et moléculaires de la dégénérescence des neurones dopaminergiques, notamment. Le sixième et dernier chapitre de l’ouvrage permettra alors d’aborder les grandes orientations de la recherche, à même de nous permettre d’envisager des perspectives thérapeutiques innovantes pour un futur dont on peut former le vœu qu’il soit le plus proche possible.

CHAPITRE 1

La maladie de Parkinson

1 Une maladie du mouvement

Lorsque le tremblement paraît, incidemment, la maladie de Parkinson vient à l’esprit. À ce moment, sa discrétion extrême peut laisser planer comme un doute… et il est de bon ton d’ignorer un moment sa présence, et surtout de la masquer à tout un chacun. Ainsi le plus souvent se dévoile la maladie de Parkinson, bien qu’il doive être clair dès à présent que seule une partie des patients est concernée par ce tremblement si particulier, et qu’ainsi la maladie a bien d’autres oripeaux à revêtir pour se présenter à nous.

La maladie de Parkinson représente un enjeu majeur de santé publique du fait du nombre de malades concernés, de la durée sur plusieurs décennies de sa prise en charge, et de la lourdeur du handicap qu’elle génère. Seconde maladie neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer en nombre de patients concernés, elle touche officiellement environ 150 000 personnes dans notre pays et probablement beaucoup plus, et jusqu’à 14 000 nouveaux cas sont détectés chaque année. Considérée comme une maladie liée à l’âge, ce que nous discuterons plus loin, c’est environ 1 % de la population âgée de 60 ans et plus qui est touchée par la maladie de Parkinson.

De façon conventionnelle, la maladie de Parkinson est souvent ramenée à trois symptômes essentiels : le tremblement, une raideur des membres et une difficulté à déclencher les mouvements de caractère volontaire. Au-delà de la rareté du mouvement, qui devient moins fluide et plus saccadé du fait de la raideur, elle se traduit aussi par une forte altération de mouvements plus automatiques, comme le balancement des bras pendant la marche, qui disparaît.

Cette maladie est extrêmement invalidante. Elle s’établit de façon insidieuse, ce qui rend dans la plupart des cas son diagnostic difficile à ce stade débutant. Puis elle va se développer progressivement, le plus souvent sur plusieurs décennies, devenant de plus en plus caractéristique.

Le tremblement est ainsi l’un des premiers signes associés à la survenue de la maladie de Parkinson, et il est reconnu comme tel par les personnes non concernées par la maladie, qui assimilent souvent tremblement et Parkinson, ce qui est évidemment extrêmement réducteur, nous y reviendrons. De fait, le tremblement ne paraît concerner qu’environ 65 % des malades, alors que les autres signes de la maladie sont plus constants : la raideur concerne près de 85 % des patients et la difficulté à déclencher les mouvements volontaires est présente chez presque 90 % d’entre eux.

La prise en charge de la maladie est en général considérée comme plutôt efficace, du fait de l’existence de traitements diversifiés dans leur nature, mais ayant pour la plupart l’objectif de suppléer la perte de fonction d’un acteur essentiel du fonctionnement cérébral, la dopamine, dont la disparition a été associée de longue date à la maladie de Parkinson.

La dopamine, connue depuis plus d’un demi-siècle, est un neurotransmetteur, c’est-à-dire un agent impliqué dans la communication entre les neurones du cerveau. En première approximation, celle-ci est considérée comme jouant un rôle clé dans la régulation des fonctions motrices. C’est en ce sens que la perte de fonction de cette dopamine, liée à la dégénérescence très progressive et aujourd’hui encore inexpliquée des neurones qui la produisent dans les régions situées à la base du cerveau, altère le fonctionnement cérébral, notamment la réalisation des actes moteurs essentiels à notre interaction avec l’environnement.

Cette conception, nous le verrons, est très schématique et, là encore, quelque peu réductrice eu égard à la complexité du cerveau (encadré 1) et du rôle très diversifié de la dopamine. Mais elle exprime bien ce qui est en général expliqué aux patients par leur médecin lors de l’annonce du diagnostic de maladie de Parkinson.

Encadré 1 Le cerveau en quelques chiffres…

Avec un poids moyen de 1,3 kg, le cerveau représente environ 2 % du poids du corps, mais consomme proportionnellement une énergie considérable pour son fonctionnement, puisqu’il utilise de l’ordre de 20 % de tout l’oxygène respiré. Le cerveau est formé de cellules nerveuses dont certaines sont organisées en « réseaux ». Ces cellules nerveuses sont en nombre difficile à évaluer dans le cerveau adulte, de l’ordre de 1 000 milliards selon les chiffres généralement acceptés. Mais les neurones ne forment qu’environ 10 % de l’ensemble de ces cellules, les 90 % restants étant représentés par une autre catégorie de cellules encore mal connue des biologistes : les cellules dites « gliales ». Au cours de l’évolution de l’Homme, le cerveau a quadruplé de volume par rapport à celui de nos plus lointains ancêtres hominidés.

Les réseaux nerveux sont formés par les neurones. Ceux-ci génèrent et transfèrent l’information cérébrale par l’intermédiaire de zones très spécialisées dans cette fonction, les « synapses ». Chaque neurone est à même de communiquer avec de nombreux autres, à tel point qu’il est admis qu’un seul neurone reçoit en moyenne 10 000 synapses, rendant les possibilités de communication entre neurones d’une infinie complexité, que les neurobiologistes s’attachent à élucider.

Les réseaux nerveux sont organisés en fonction de territoires particuliers, qu’ils connectent entre eux, notamment au niveau du cortex cérébral dont la surface chez l’Homme s’étend dans l’ensemble des replis des sillons sur près d’un mètre carré, pour contribuer à assurer ses « fonctions », telle la réalisation des mouvements. Ainsi distingue-t-on de façon schématique des régions situées à l’arrière du cerveau en charge du traitement des informations visuelles (cortex visuel), des régions plus latérales et plus antérieures liées à la perception de l’environnement (cortex pariétal), des régions en rapport avec la mémorisation (cortex temporal) ou avec la conscience et la réalisation des comportements (cortex frontal). Les régions situées au centre du cerveau sous le cortex cérébral, des plus basses aux plus antérieures, sont impliquées quant à elles dans les fonctions vitales pour l’individu et pour l’espèce (respiration, déglutition, vigilance, reproduction), dans les comportements motivés et émotionnels et dans les comportements volontaires dirigés vers un but. Le cervelet est à la base des mécanismes du contrôle de la posture du corps et de l’équilibration, principalement. La moelle épinière est le siège des réactions dites « automatiques », de caractère réflexe.

2 Un peu d’histoire

2.1 CE QUE NOUS EN DISAIT JAMES PARKINSON…

Dès 1817, le médecin généraliste londonien James Parkinson rapportait, à partir de l’observation de six patients dont certains seulement rencontrés dans la rue, que la maladie était de longue durée, d’évolution lente, et que les premiers signes étaient presque imperceptibles. Le tremblement involontaire des membres était le point de départ de ses observations, d’où le terme de « paralysie agitante » de l’intitulé de son essai.

James Parkinson constatait que ce tremblement s’aggravait en intensité avec l’évolution de la maladie, et qu’il touchait des territoires plus larges que ceux initialement concernés, s’étendant par exemple d’un membre à un autre. Il s’est efforcé de démontrer que le tremblement ainsi observé était caractéristique de la maladie qu’il tentait de décrire, et que celui-ci se distinguait d’autres catégories connues de tremblements, par exemple associés à la peur, à certaines formes d’épilepsie, ou encore, dans un autre registre, à l’abus de caféine. Il insistait aussi sur la spécificité de ces tremblements intervenant pendant les phases de repos, en dehors de tout mouvement.

Dans sa publication, au-delà du tremblement, il a aussi noté que cette maladie était associée à une faiblesse musculaire, à une attitude du tronc et de la tête « en flexion » caractéristique, que l’obéissance des membres « aux ordres de la volonté » devenait difficile, et que le tremblement était susceptible de se réduire en intensité lorsque le membre concerné était mis en mouvement, en rapport avec ce que l’on nomme aujourd’hui le caractère « de repos » du tremblement parkinsonien. Une autre description majeure de cet essai concerne les troubles de la marche, devenue traînante. De fait, les déplacements se faisaient chez ces malades par « petits pas », les patients ayant une propension à courir plus qu’à marcher, plutôt en traînant les pieds, de façon caractéristique.

James Parkinson avait également observé d’autres signes en rapport avec cette maladie : des troubles de la déglutition et de l’élocution ; et jusqu’à des troubles du sommeil, ainsi que de fréquentes et sévères constipations. Il a même décrit que la survenue d’un accident vasculaire cérébral chez l’un des patients avait supprimé le tremblement du membre secondairement ainsi paralysé, ce qui peut trouver aujourd’hui une explication au regard des connaissances actuelles en termes de physiopathologie. Seule la raideur des membres a échappé à son œil exercé.

L’excellent clinicien d’alors avait donc noté que l’ensemble de ces divers symptômes était susceptible de représenter l’expression d’une maladie unique. C’est donc bien James Parkinson qui a reconnu les signes cardinaux de cette maladie, qui porte son nom.

L’origine de la maladie était imputée par James Parkinson à des dysfonctionnements qu’il a situés – certes, de façon erronée – dans la moelle épinière. Mais il rapporte aussi d’autres observations anatomiques situant plus judicieusement l’origine de la maladie dans la partie basse du cerveau, ce qui est désigné par le terme de « tronc cérébral »*1. Ceci pouvait être le cas en particulier en ce qui concerne les signes de faiblesse musculaire, des troubles de la marche et, plus généralement ce qui est nommé le « syndrome bulbaire »*, c’est-à-dire les troubles de la déglutition, notamment. Si l’on se réfère alors aux connaissances de cette époque, il était clairement dans le vrai.

Dans la préface de son essai, James Parkinson disait bien que sa démarche était celle d’un clinicien et qu’elle était sans doute critiquable du fait qu’elle n’avait pas de prétention expérimentale. C’est donc en s’excusant presque et avec beaucoup de précautions qu’il a présenté ses observations, considérant que la gravité de la maladie valait bien qu’il s’exposât un peu…

Une remarque essentielle de cette préface porte sur la nécessité de suivre l’évolution de la maladie sur plusieurs années, avec en corollaire l’idée très actuelle encore que si l’on veut être efficace pour soigner la maladie, les traitements doivent être appliqués avant que celle-ci soit très évoluée : « By these repeated observations, he [l’auteur] had been led to a probable conjecture as to the nature of the malady, and that analogy had suggested such means as might be productive of relief, and perhaps even of cure, if employed before the disease had been too long established. » L’idée est ainsi presque perceptible dans ce texte de la nécessité de mettre en œuvre une neuro-protection*, si l’on veut guérir la maladie…

2.2 LA CONTRIBUTION DE CHARCOT

Soixante ans après la publication de James Parkinson, c’est à Jean-Martin Charcot à La Salpêtrière qu’il revient d’avoir « revisité » la paralysie agitante (1877). L’observation de très nombreux patients a permis à Charcot et à ses élèves, dont Armand Trousseau et Alfred Vulpian, de préciser les caractéristiques du tremblement particulier rapporté par James Parkinson, et d’en permettre le diagnostic tout à fait particulier (différentiel) par rapport à d’autres formes de tremblement, comme l’avait déjà mentionné Parkinson. La notion de « tremblement de repos » associé à la maladie se distingue ainsi du « tremblement d’action » propre à d’autres pathologies. C’est bien Charcot qui a reconnu l’importance des descriptions initiales de la paralysie agitante et donné le nom de « Maladie de Parkinson » à ce syndrome alors bien mieux caractérisé au plan clinique, en précisant que cette maladie n’est pas une paralysie, au sens étymologique du terme.

Charcot a tenté le premier de préciser l’étiologie* de la maladie de Parkinson en étudiant à l’autopsie les caractéristiques histologiques du cerveau de quelques malades. Cette étude s’est cependant avérée décevante, et Charcot ne releva aucune lésion typiquement associée à cette maladie, concluant que les causes de la maladie ne sont pas claires. Par contre, en poursuivant l’analyse sémiologique, il remarqua que le tremblement est souvent associé à de l’instabilité posturale traduite par des difficultés à rétablir l’équilibre lorsque celui-ci est perturbé, ainsi qu’à un ralentissement général des gestes et mouvements. Ce qui est nommé aujourd’hui la bradykinésie*, le terme d’akinésie* étant réservé stricto sensu à l’absence de mouvement.

Rejoignant James Parkinson, Charcot confirma l’idée que cette maladie est plutôt liée à l’âge, qu’il existe un caractère très insidieux de l’apparition des premiers signes de tremblement, et que la nature de l’évolution de la maladie est très progressive, sur plusieurs décennies. Il nota que le tremblement, lorsqu’il touche initialement un seul membre, évolue à terme en affectant l’autre membre, traduisant le caractère global et bilatéral d’une maladie qui ne concernait initialement qu’un seul côté du corps.

Enfin, Charcot focalisa son attention sur le fait que chez certains malades il existe une rigidité (raideur) des muscles, ce que n’avait pas noté James Parkinson, cette rigidité pouvant être à l’origine de douleurs. Il nota aussi que la rigidité peut affecter les muscles du cou, et qu’elle induit une attitude propre aux malades parkinsoniens, adoptant une position de la tête et du tronc penchée en avant, typique des stades évolués de la maladie. Bien entendu, il précisa les caractéristiques de la marche du parkinsonien, en insistant notamment sur la propension à se déplacer « à petits pas », et plutôt en courant qu’en marchant.

Les troubles des fonctions végétatives, la perte d’expression faciale ou encore le lien de l’intensification de certains symptômes avec des composantes émotionnelles n’ont pas échappé non plus à l’équipe de La Salpêtrière, qui a donc décrit avec une remarquable précision la sémiologie de la maladie de Parkinson et son évolution dans le temps, y compris certains troubles qualifiés aujourd’hui de « non moteurs ». Tel est le cas par exemple des fluctuations de la température corporelle, se traduisant par une sensation de chaleur excessive, ou encore de la propension à une moiteur permanente associée à une transpiration anormalement élevée.

C’est aussi à l’école de Charcot que l’on doit la découverte des premiers traitements efficaces contre la maladie de Parkinson avec l’introduction de la Belladone, alors utilisée comme médicament antiépileptique, dont nous savons aujourd’hui que le mécanisme d’action est lié à ses propriétés anticholinergiques*, comme cela sera développé plus loin.

2.3 LES PREMIÈRES RECHERCHES SUR LES CAUSES DE LA MALADIE

Au-delà des spéculations de James Parkinson sur des dysfonctionnements de la moelle épinière pour expliquer les tremblements, à partir de l’étude de quelques cerveaux de patients décédés de la maladie, l’équipe de Charcot avait conclu à une absence de lésions susceptibles de rendre compte de la maladie de Parkinson. L’origine de la maladie de Parkinson restait par conséquent énigmatique, ce qui a amené Charcot à classer cette pathologie parmi les névroses.

Dans la continuité des travaux visant à percer ce mystère, une observation intéressante avait cependant été rapportée dès 1895 par un élève de Charcot, Édouard Brissaud, qui proposait clairement dans ses Leçons sur les maladies nerveuses que la maladie de Parkinson était liée à une atteinte d’une zone particulière située dans le cerveau « moyen » désignée par le terme de mésencéphale*, une zone de la base du cerveau que l’on nomme plus précisément la substance noire* (substantia nigra ou encore locus niger, dans certains ouvrages). Mais ce texte fut quelque peu oublié, et c’est à Konstantin Tretiakoff que l’on reconnaît d’avoir donné en 1917, soit cent ans après la description de la maladie par Parkinson et quarante années après les travaux de Charcot, la description précise de la perte des neurones « pigmentés » de la substance noire. Ce médecin russe, neuropathologiste, a été formé à La Salpêtrière où il a obtenu son doctorat en 1919. L’observation de Brissaud avait cependant précédé les travaux de Tretiakoff de près d’une vingtaine d’années…

De fait, la présence de neurones particuliers contenant de façon caractéristique un pigment identifié depuis comme étant une neuromélanine*, situés de chaque côté de cette région basse du cerveau dénommée mésencéphale, permet, même à l’œil nu, de délimiter une zone très reconnaissable lorsqu’on examine cette région sur un cerveau fraîchement disséqué. C’est la perte de ces neurones « pigmentés » de la substance noire que Tretiakoff a associée à la maladie de Parkinson. Probablement la découverte la plus importante sur la physiopathologie de la maladie de Parkinson, il y a près de cent ans !

Plus encore, Tretiakoff a établi le premier la présence d’inclusions à l’intérieur de ces neurones, inclusions qui venaient d’être caractérisées en 1912 par l’histologiste Friedrich Lewy dans d’autres régions basses du cerveau, ce qui a été nommé par la suite les « corps de Lewy »*. Cette observation est majeure et, longtemps, le diagnostic de maladie de Parkinson ne pouvait être confirmé que par la description post mortem de ces corps de Lewy à l’intérieur des neurones de la substance noire encore présents au moment de l’autopsie.

Aujourd’hui, la présence de ces corps de Lewy est l’objet de toute l’attention des chercheurs, nous le verrons. Il est alors vraisemblable que c’est des études moléculaires et génétiques des corps de Lewy associées à des analyses fonctionnelles sur des modèles animaux, que viendront non seulement les explications sur les causes de la maladie, mais aussi sur les mécanismes de la mort cellulaire dans la maladie de Parkinson. Tout au moins dans sa forme la plus fréquente pour laquelle nous ne savons encore rien, ce que l’on nomme la maladie de Parkinson « idiopathique »*.

2.4 L’IMPLICATION, ENFIN, DE LA DOPAMINE

Longtemps les anatomistes se sont interrogés sur le rôle dans les troubles moteurs caractérisés par les cliniciens, de cette région si particulière du cerveau, la substance noire, atteinte dans la maladie de Parkinson. Certains travaux avaient proposé que la substance noire est connectée à des régions plus antérieures du cerveau, elles-mêmes connues pour contribuer à la régulation des mouvements, désignées pour une de leurs parties comme étant le « striatum »* (encadré 2). Mais beaucoup d’incertitudes demeuraient et le rôle de la substance noire dans la maladie restait énigmatique.

Encadré 2 Un peu d’anatomie pour ceux qui savent et tous ceux qui ne savent pas…

Parmi les structures nerveuses impliquées dans la régulation des comportements se trouve un ensemble situé dans la partie antérieure du cerveau, enfoui sous la surface corticale, mais fonctionnant en très forte synergie avec lui. Cet ensemble volumineux occupant tout le centre et la partie antérieure du cerveau est connu comme représentant ce que l’on nomme « les noyaux gris centraux ». Il comprend deux parties distinctes, mais étroitement interconnectées, reconnues comme « les ganglions de la base* », d’une part, et le « thalamus* », d’autre part.

Les ganglions de la base forment un ensemble prenant en charge, à partir des informations reçues du cortex cérébral, l’intégration des informations nouvelles et déjà mémorisées relatives aux aspects moteurs, limbiques et cognitifs des comportements. Deux gros noyaux, le putamen* et le noyau caudé*, forment l’essentiel de cet ensemble, en charge respectivement des aspects moteurs et limbique/cognitif des comportements, respectivement. S’y adjoint une structure de taille plus modeste, le noyau accumbens, liée de façon primordiale aux aspects limbiques et émotionnels des comportements. Ces noyaux cérébraux sont associés au pallidum* et au noyau sous-thalamique*, qui à leur tour transfèrent les informations ainsi traitées par les ganglions de la base au thalamus, qui les transfère lui-même au cortex pour en modifier les messages véhiculés alors vers les effecteurs musculaires pour la réalisation des actes moteurs. De l’intention à l’action, les ganglions de la base subissent l’influence des régions corticales, par exemple à l’origine de la prise de décision du déclenchement et de l’organisation de l’action en rapport avec la vigilance.

Les ganglions de la base sont soumis à l’influence massive de l’innervation dopaminergique venant de la substance noire, principalement, qui permet d’en réguler finement l’activité, en particulier en réponse avec les adaptations comportementales. Cette influence dopaminergique s’exerce de façon primordiale sur les ganglions de la base et plus spécifiquement du putamen, du noyau caudé et du noyau accumbens*. Elle intervient aussi directement au niveau du cortex préfrontal*, particulièrement ventro-médian et dorso-latéral, à partir de l’aire tegmentale ventrale* du mésencéphale. Ainsi la déplétion dopaminergique dans la maladie de Parkinson se traduit-elle par une moins bonne adaptation des comportements aux évolutions du contexte dans lequel évolue le malade.

C’est à Arvid Carlsson, un grand chercheur suédois récompensé en l’an 2000 par le prix Nobel de médecine pour l’ensemble de ses travaux, que l’on doit d’avoir découvert chez l’animal, à la fin des années 1950, la présence en grande quantité dans le cerveau d’une toute petite molécule, la dopamine*, en particulier dans le striatum. Il a alors été proposé que cette dopamine, reconnue comme un neurotransmetteur, c’est-à-dire un agent assurant la communication entre les neurones parmi de nombreux autres, puisse jouer un rôle dans l’expression des fonctions motrices régulées par le striatum.

En prenant en compte les résultats des études chez l’animal, trois éléments ont été retenus pour formuler l’hypothèse, admise par l’ensemble de la communauté scientifique, que la maladie de Parkinson pouvait être en rapport avec une réduction dans le striatum de la dopamine provenant de la substance noire :

D’une part, l’existence d’une voie nerveuse, c’est-à-dire d’une relation anatomique, entre la substance noire, dans sa partie contenant les neurones à neuromélanine, ce que l’on désigne plus précisément par la zone « compacte » de la substance noire, et la partie antérieure du cerveau, nommément le striatum. Ce striatum comporte lui-même une sous-région plutôt impliquée dans les régulations motrices, qui correspond au putamen*, et une seconde région, préférentiellement impliquée dans les fonctions dites « limbiques », c’est-à-dire en rapport avec les émotions et la motivation (gérées par le système limbique*), dénommée noyau caudé* du fait de sa forme particulière.

D’autre part, la forte concentration de dopamine dans ces structures striatales (noyau caudé et putamen) du cerveau antérieur. De fait, les études effectuées tant chez l’animal, initialement, que chez l’homme, ultérieurement, ont montré que l’essentiel de la dopamine du cerveau était en quelque sorte « concentrée » dans le putamen et le noyau caudé, pour environ 80 % au moins de toute la dopamine du cerveau. La substance noire, là où sont localisés les neurones qui produisent la dopamine, n’est pas particulièrement riche, ce qui traduit le fait que la dopamine ainsi produite par ces neurones agit bien majoritairement dans les structures nerveuses du cerveau antérieur où ses neurones envoient leurs prolongements. De même, le cortex cérébral des régions antérieures du cerveau, nous le verrons, en contient également un peu, ce qui atteste d’une action de cette dopamine non seulement dans le striatum, mais aussi dans le cortex cérébral.

Et enfin le fait que les neurones à neuromélanine sont localisés dans la partie compacte de la substance noire (d’où le nom de pars compacta).

C’est l’École de Vienne, en Autriche, sous la direction d’Oleh Hornykiewicz, qui a démontré dès 1960 qu’à l’autopsie il existait dans le cerveau des malades une forte déplétion en dopamine dans le striatum, et que cette déplétion était proportionnelle à la perte des neurones à neuromélanine alors tout juste identifiés comme étant les neurones dopaminergiques. Quelques années plus tard, cette équipe a également établi que la perte en dopamine du striatum était elle-même proportionnelle au symptôme de ralentissement moteur, reconnu comme « l’akinésie parkinsonienne ».

Cette seconde découverte majeure après celle de Tretiakoff a établi un lien entre le rôle que pouvait jouer la dopamine dans le cerveau et la régulation de la motricité, nous y reviendrons. Elle a été le point de départ de la mise au point absolument déterminante des premiers traitements de la maladie de Parkinson, dont bien entendu en tout premier lieu la L-DOPA, à la fin des années 1960. Une décennie donc très riche en découvertes pour comprendre la physiopathologie de la maladie de Parkinson et proposer les premiers médicaments, qui sont encore ceux d’aujourd’hui, pour l’essentiel !

Une décennie qui illustre aussi de façon exemplaire la complémentarité des études cliniques et des études expérimentales chez l’animal : il est vraisemblable que sans les études expérimentales, tôt ou tard la L-DOPA aurait été découverte. Mais il est possible d’affirmer sans risque de se tromper que la mise à disposition de ce médicament pour les malades aurait pris alors beaucoup plus de temps…

Ce plaidoyer pour la nécessité de conduire en parallèle les approches expérimentales et cliniques est aujourd’hui d’une extrême actualité, avec le développement de ce que l’on nomme la recherche translationnelle*, dont le fondement essentiel est de réduire le temps entre le laboratoire et la transposition des résultats de la recherche au lit du malade. La recherche translationnelle est en marche. La création – enfin ! – de centres de recherche dans l’hôpital où chercheurs cliniciens et fondamentalistes travaillent de concert donne dans notre pays un nouveau cadre à cette recherche. Il faut alors imaginer que, lorsque les chercheurs fondamentalistes contribueront à la recherche physiopathologique, ils le feront désormais plus fréquemment en sachant ce qu’est réellement la maladie sur laquelle ils travaillent.

2.5 LA MALADIE DE PARKINSON AVANT JAMES PARKINSON

Il va de soi que si la maladie n’avait pas été caractérisée avant les observations de James Parkinson, il n’en est pas moins vrai qu’elle était déjà bien présente. Difficile cependant d’en trouver des traces dans la littérature et Parkinson lui-même mentionne de fait qu’en ce qui concerne le tremblement, il a fait l’objet d’une étude au moins par Galien au IIe siècle après J.-C., qui en a caractérisé sa spécificité, puis par Sylvius de la Boë au XVIIe siècle, qui, en ce qui le concerne, en a relevé le caractère « passif », c’est-à-dire en l’absence de mouvement volontaire. Ainsi donc, ce symptôme était déjà bien connu des médecins avant qu’il ne soit associé au ralentissement du mouvement et à la rigidité.

À ma connaissance, il ne se trouve pas d’autres travaux connus, qui ont été rapportés sur ces symptômes. Toutefois, l’une des façons d’approfondir indirectement la question de savoir si ce syndrome neurologique a été remarqué antérieurement à James Parkinson est de tenter d’en détecter des représentations, notamment en recherchant si médecins ou artistes n’ont pas identifié cette pathologie en dressant une image qui pourrait s’en approcher. Rien de connu au-delà des cas cités ci-dessus, me semble-t-il, là encore. Dès lors, compte tenu du caractère typique de la posture du corps dans le cas de maladies de Parkinson évoluées, comme l’a illustré brillamment Paul Richer dans une statuette célèbre se trouvant à La Salpêtrière, ou encore comme chacun peut l’avoir à l’esprit de la posture si caractéristique du pape Jean Paul II à la fin de sa vie, il est tentant d’aller rechercher si des peintres ou des sculpteurs anciens avaient pu préfigurer une telle attitude du corps.

Rien de notable dans la littérature ni de connu dans les représentations des peintres célèbres de la Renaissance italienne, ni d’ailleurs dans les innombrables personnages représentés par Brueghel l’Ancien ou encore Jérôme Bosch au XVIe siècle… et y compris dans la statuaire de cette époque. Mais il est vrai qu’il n’était pas de mise de représenter la maladie en général, même si de nombreux tableaux évoquent la vieillesse. Une seule observation, de caractère personnel, cependant : lors d’une visite récente à Sienne, mon intérêt fut attiré par la représentation d’un dignitaire ecclésiastique sous forme d’une statue en bois polychrome de la fin du XIVe siècle par Guido di Giovanni, visible au Museo dell’Opera, représentant San Savino. Cette statue illustre une position semi-fléchie des avant-bras de ce digne personnage ainsi que sa tête représentée légèrement inclinée vers l’avant, qui n’est pas sans rappeler les caractéristiques de la statue de Richer. Mais rien n’indique au-delà de cette représentation que ce dignitaire souffrait de la maladie de Parkinson… Par conséquent, il faut s’en tenir aux seules observations sur le tremblement dont le caractère très ancien est donc avéré !

3 La maladie de Parkinson aujourd’hui

3.1 UN DIAGNOSTIC PRÉCOCE TOUJOURS AUSSI DIFFICILE…

En dépit des progrès réalisés en vue de pouvoir formuler très tôt un diagnostic différentiel* de maladie de Parkinson, le début de la maladie reste toujours aussi difficile à appréhender au regard de signes cliniques très atypiques et diversifiés. Ce tableau clinique est susceptible d’inclure des symptômes non moteurs, comme un syndrome dépressif isolé dans 15 à 25 % des cas, lequel peut masquer une akinésie débutante. Le tremblement reste néanmoins le signe le plus fréquent annonciateur de la maladie de Parkinson, cela a été dit, dans un peu moins de 70 % des cas, localisé en général au membre supérieur. Dans d’autres cas moins fréquents (20 à 30 %), le début est marqué de façon beaucoup moins caractéristique par une fatigue anormale, par exemple liée à la marche, en rapport avec une activité musculaire trop intense signe de la raideur, ce que l’on désigne par l’hypertonie* musculaire. Dans d’autres cas encore, nous l’avons mentionné, il peut survenir une perte du balancement – bien connu – des bras lors de la marche, traduisant une altération des mouvements dits automatiques, par opposition aux mouvements déclenchés volontairement, qui s’avère caractéristique de la maladie ; ou encore une altération de l’écriture se traduisant à l’extrême par une micrographie assez rapidement de caractère illisible. Ces troubles de l’écriture sont fréquents et constatés chez presque 80 % des patients. Les mouvements, quant à eux, perdent de leur fluidité, du fait de la raideur.

L’expression émotionnelle se trouve modifiée par une altération des mimiques faciales et la voix elle-même présente une tendance à la monotonie et perd en intensité. La maladie de Parkinson peut aussi se manifester au tout début par l’apparition de douleurs, fréquemment de l’épaule ou encore du dos ou du cou, mais aussi de douleurs musculaires dans les membres, assimilées à des crampes. L’ensemble est cependant considéré comme assez peu caractéristique de la maladie et lié à la raideur musculaire, nous y reviendrons, mais les douleurs sont bien présentes chez presque 75 % des malades parkinsoniens, ce qui est tout à fait considérable. Une instabilité posturale pouvant conduire à des chutes est parfois présente à un stade très précoce de la maladie, sans toutefois qu’elle soit caractéristique.

Dans tous ces cas, la maladie ne se révèle franchement qu’après un délai variable, allant jusqu’à plusieurs années depuis le début de ces signes insidieux, au terme desquelles le diagnostic différentiel de maladie de Parkinson peut enfin être posé avec une plus grande certitude.

En l’absence de marqueurs biologiques disponibles qui soient spécifiques de la maladie (ce que nous nommerons plus loin les « biomarqueurs »), ou encore d’examens par imagerie cérébrale déterminants, le diagnostic précoce de maladie de Parkinson reste donc difficile à établir, notamment en dehors des centres experts. Il est de ce fait fréquent que les malades consultent, au-delà de leur médecin généraliste, de nombreux médecins spécialisés, mais non spécialistes de la maladie, comme des psychiatres (en rapport avec des troubles de leur humeur et notamment des épisodes dépressifs) ou des rhumatologues (en rapport cette fois avec les douleurs musculaires et/ou articulaires), avant de s’adresser au neurologue.

Certes, l’âge du patient au moment de la première consultation, en général aux alentours ou après 60 ans dans la majorité des cas, peut constituer un élément permettant d’orienter le médecin vers le diagnostic, mais ce critère est insuffisant du fait de nombreuses formes débutant très tôt, plutôt autour de 40 ans, quelquefois bien avant. L’une des directions importantes de la recherche clinique vise, cela sera souligné, à affiner les critères permettant un diagnostic très précoce de la maladie de Parkinson, qui n’est pas encore possible à ce jour.

Le diagnostic de maladie de Parkinson est donc bien clinique et les examens paracliniques ne sont le plus souvent que de peu de secours pour le confirmer. En fait, ces examens, que ce soit les tests pharmacologiques visant à mettre en évidence une sensibilité à la L-DOPA susceptible d’attester de la perte de dopamine striatale, les examens électro-physiologiques permettant de s’assurer quant à eux du caractère « lent » du tremblement, ou encore ceux faisant appel à l’imagerie cérébrale de type scanner ou IRM*, ne sont pas suffisamment discriminants. À ce stade, ils ont principalement pour objectif d’écarter d’autres diagnostics, par exemple liés à des accidents vasculaires, d’autres types de maladies neurodégénératives, ou encore des tumeurs. Seule, peut-être, la tomographie mono-photonique*, ce que l’on appelle le SPECT, utilisant de la L-DOPA radioactive comme traceur, est à même à ce jour de révéler une atteinte dopaminergique par un affaiblissement du marquage striatal, renforçant alors le diagnostic clinique. Mais cet examen, qui relève de centres experts, est loin d’être réalisé de façon systématique.

3.2 LES SIGNES MOTEURS DE LA MALADIE DE PARKINSON

De façon assez conventionnelle, cela a été mentionné, le syndrome parkinsonien correspond à une akinésie installée, associée à au moins l’un des signes suivants : un tremblement de repos, une rigidité des muscles, ou encore une instabilité posturale.

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© De Boeck Supérieur s.a., 2017
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EAN 978-2-8073-1467-2

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Notes

1. Les termes marqués du signe * sont répertoriés dans le glossaire situé à la fin de l’ouvrage.