Préface

Le terme « sage-femme » signifie personne qui a la connaissance de la femme. Le terme « femme » fait référence à la femme enceinte, et non au genre de la personne, qui exerce le métier. Un homme peut donc acquérir le diplôme de « sage-femme ». Si la naissance représente l’apogée de la grossesse, la ou « le » sage-femme accompagne la personne enceinte tout au long de celle-ci, à l’accouchement et pendant le post-partum. Elle / Il est un membre de l’équipe obstétricale et interagit régulièrement avec l’obstétricien, l’anesthésiste et le pédiatre. En cas de pathologie maternelle et/ou fœtale, il / elle a la compétence de dépister précocement les anomalies et oriente alors la patiente vers un obstétricien, qu’il / elle assiste.

L’exercice de la profession de sage-femme et ses qualifications sont très différents de ceux des anciennes accoucheuses du XIXe siècle et du début du XXe siècle. Ces dernières opéraient, sans connaissance théorique ni certification spécifique, dans un cadre essentiellement limité à l’accouchement à domicile, sans préparation, ni surveillance de la grossesse, avec une expérience non codifiée, acquise sur le terrain.

Le / La sage-femme moderne au contraire est un scientifique de haut niveau. Il / Elle a suivi un cursus scientifique rigoureux. Il / Elle a acquis des compétences pratiques, mais aussi des connaissances théoriques essentielles. Elle / Il est ainsi préparé(e), par son cursus au suivi clinique de la grossesse, à la pratique des échographies, au soutien psychologique, à la pratique des accouchements normaux, à la prescription des médicaments utiles en cas de grossesse normale, à la vaccination et à la prescription d’une contraception adaptée. Le / La sage-femme prescrit analyses et examens, établit des dépistages, pose des diagnostics. Il / Elle encadre la future mère, sécurise et rassure le couple. Elle / Il maîtrise les technologies de pointe (monitoring, échographies...), qui permettent l’évaluation du bien-être maternel et fœtal tout au long de la grossesse et particulièrement au moment du travail et de la naissance. Elle / Il surveille le déroulement de l’accouchement et réagit promptement en cas de difficulté. Dans les jours qui suivent la naissance, il / elle accompagne le nouveau-né et la mère, en donnant des conseils sur l’allaitement et l’hygiène du nourrisson.

Comme pour toutes les professions médicales, la mise à jour régulière des connaissances est impérieuse. La pharmacologie est un domaine complexe, mais essentiel à l’exercice de la profession de sage-femme. Cette troisième édition de la « Pharmacologie pour les sages-femmes », rédigée par les Professeurs Bayot et Faron, contient toute l’information essentielle à la pratique clinique actualisée de la / du sage-femme. Les encadrés ombrés soulignent les aspects essentiels pour la pratique obstétricale. Les autres informations sont utiles pour y puiser une information utile en cas de confrontation avec des patientes recevant divers types de médicaments. La rigueur scientifique, et les arguments de réflexion de certains chapitres (vaccination, antiépileptiques …) sont des sources précieuses pour le conseil éclairé des couples dans ces domaines délicats. L’obstétrique demeure un art clinique où la pratique doit s’enrichir de connaissances théoriques, de compétences pragmatiques, d’un sens aigu du dialogue et d’empathie, mais aussi du souci de la précision scientifique alimenté par la connaissance des propriétés pharmacologiques des molécules utilisées.

Nous vous souhaitons une agréable lecture de cet ouvrage, source d’inspiration et de documentation !

Professeur Jean-Michel Foidart
Secrétaire Perpétuel de l’Académie royale de Médecine de Belgique

Avant-propos

Le XXe siècle a vu l’obstétrique se médicaliser de façon très importante et on ne peut nier que c’est à cette évolution qu’il faut attribuer les progrès considérables dont nous avons été les témoins. Dans les pays dits « développés » la sécurité des mères et des enfants n’a jamais été aussi bonne, même si des progrès sont encore possibles.

Toutefois, cette évolution s’est parfois accompagnée d’une certaine déshumanisation, la technicité prenant parfois le dessus sur le vécu des parturientes. La médecine basée sur des preuves s’est aussi développée sur le terreau de la progressive judiciarisation de la relation soignants-soignés.

Il faut arriver progressivement à d’une part respecter la physiologie et le ressenti des femmes et d’autre part leur assurer une bienveillante mais rigoureuse sécurité.

En Belgique comme dans d’autres pays européens, la tendance actuelle étant aux économies, un glissement de la prise en charge des grossesses vers les sages-femmes est amorcé, comme un retour de balancier. Notre devoir d’enseignant est de fournir une base scientifique solide à cette nouvelle et nécessaire collaboration entre les sages-femmes et les obstétriciens. Chacun aura ainsi l’opportunité d’apprécier les compétences de l’autre et grâce à un respect mutuel accru, les parturientes devraient y trouver leur compte.

Dans le cadre de ces nouvelles compétences, les sages-femmes peuvent, depuis 2016 en Belgique, prescrire des médicaments (dont la liste est fixée par un Arrêté Royal modifié en 2018) pendant et après la grossesse. Mais le recours à la médication, parfois l’auto-médication, augmentant, une connaissance plus poussée de toute la pharmacologie est devenue parallèlement indispensable.

Nous voici (déjà !) à la 4e édition de notre ouvrage Pharmacologie pour les sages-femmes. En 10 ans, tant de médicaments ont changé : certains ont été retirés, beaucoup d’autres ajoutés, les indications et les posologies pour certains sont modifiées. Et surtout, des médicaments se sont révélés formellement contre-indiqués chez les femmes enceintes, alors que d’autres réputés dangereux sont apparus heureusement plus inoffensifs. Si le nombre de substances citées a peu évolué en 10 ans (981 dans la première édition contre 985 dans le présent ouvrage), depuis la dernière édition (donc en seulement 3 ans), 65 nouveaux médicaments sont présentés ! Et surtout nous n’avons évidemment pas oublié d’adjoindre également un paragraphe sur le Covid-19, ses vaccins disponibles et les médicaments potentiels.

La présentation des chapitres suit toujours la même philosophie plus didactique que de mémorisation. Nous avons inclus les derniers médicaments disponibles, retiré ceux qu’on ne trouve plus et développé certains concepts apparaissant comme prometteurs. Des nouveaux schémas de prise en charge médicamenteuse sont également présentés notamment concernant la tocolyse ou l’induction du travail.

Dans un souci d’homogénéisation, les médicaments restent désignés sous leur dénomination commune internationale (DCI) car le nombre des spécialités apparues dans la distribution depuis l’apparition de génériques est tel que les citer toutes deviendrait prohibitif. Il faut se reporter en Belgique au Répertoire commenté édité par le Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique1 et en France au Dictionnaire Vidal2 pour connaître les noms des spécialités sous lesquels les substances sont distribuées.

À la fin de l’ouvrage, les substances citées en DCI sont reprises par ordre alphabétique suivies d’un renvoi aux chapitres et aux pages où il en est question. Nous n’avons en général repris que les spécialités à base d’un seul constituant. Toutefois, les constituants des associations hormonales destinées à la contraception et à la compensation hormonale de la ménopause sont détaillés car leur pharmacologie dépend étroitement de leur composition.

Notre souhait le plus cher est de rendre service à nos élèves et de valoriser leur future profession.

Gilles Faron
Professeur à la « Erasmushogeschool Brussel » (VUB),
à la « Haute École Ilya Prigogine (HELB) » (ULB)
et
Kliniekhoofd Obstetrie à l’« Universitair Ziekenhuis Brussel ».

Dominique Bayot Professeur à la Haute École Léonard de Vinci (UCL)

Introduction

GÉNÉRALITÉS SUR LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS

La famille des cytochromes présents dans le foie joue un rôle essentiel dans la métabolisation des médicaments. Les cytochromes sont des protéines enzymatiques qui catalysent l’oxydation des xénobiotiques (médicaments, alcool, dérivés de la cigarette présents dans le sang…). Ils (bio)transforment ainsi ces substances en produits plus facilement éliminables par les reins. Certains cytochromes sont également présents dans le placenta et participent à la protection du fœtus.

L’activité de ces enzymes est extrêmement variable d’un individu à l’autre et dépend essentiellement de facteurs génétiques mais aussi de facteurs environnementaux. Ainsi certains médicaments potentialisent l’effet d’autres traitements (par inhibition des cytochromes) ou au contraire diminuent leur activité (en augmentant l’activité des cytochromes). L’exemple typique est celui de la diminution de l’effet contraceptif de la pilule induit par la prise concomitante de certains antiépileptiques ou de certains antibiotiques. Le rôle précis de ce facteur est actuellement difficile à prendre en compte. Mais nul doute que dans un futur proche, une posologie « personnalisée » pour certains médicaments verra le jour qui tiendra compte de cette activité enzymatique individuelle. Chaque fois que ce processus revêt une importance particulière pour le médicament étudié, il en sera fait mention.

1 – La grossesse

PHARMACOLOGIE PROPRE À LA GROSSESSE

Des études épidémiologiques indiquent que la prise de médicaments par les femmes enceintes est fréquente : entre 45 et 95 % d’entre elles, selon le pays, prennent entre 2 et 13 médicaments par grossesse. Plus grave, entre 1 et 5 % des prescriptions concerneraient des médicaments tératogènes ou fœtotoxiques. Il est donc urgent d’améliorer cette situation.

Il est également important de connaître :

- les effets secondaires ;

- les interactions possibles, parfois dangereuses ;

- l’induction possible de malformations chez l’embryon : ce risque est concentré pendant la période de l’embryogénèse, soit entre le 13e jour et le 56e jour après la conception. En effet entre la conception et le 12e jour, on considère que, soit l’œuf sort 100 % indemne d’une exposition à un toxique, soit son développement s’arrête (fausse couche) : c’est la loi dite du « tout ou rien » ;

- la fœtotoxicité : à partir du 57e jour et jusque pendant l’allaitement, certains médicaments peuvent altérer le développement du fœtus, puis du bébé, étant donné la sensibilité plus grande de cet être en pleine croissance et maturation.

PHARMACOLOGIE PENDANT LA GROSSESSE

Pendant la grossesse un certain nombre de paramètres du métabolisme vont modifier la cinétique des médicaments administrés à la mère.

1.1 – DANS LE COMPARTIMENT MATERNEL

La cinétique d’un médicament reçu par une femme enceinte est différente par rapport à lorsqu’elle n’est pas enceinte. En effet, toutes les étapes de la cinétique (absorption, distribution, biotransformation et élimination) subissent des modifications dont les hormones de la grossesse sont souvent responsables. Ces changements peuvent favoriser une activité plus importante du médicament, ou au contraire la diminuer. En voici les détails.

1.1.1– L’absorption

L’absorption est diminuée dans l’estomac parce que le pH est plus élevé. Par contre, la diminution de la mobilité intestinale due à la progestérone et le volume de l’utérus gravide favorisent l’absorption des substances hydrophiles.

1.1.2 – La distribution

La distribution se fait dans un volume aqueux plus important : le volume total d’eau en fin de grossesse est d’environ 8 litres dont 1,2 litre de plus dans le plasma du 3e trimestre. Une fraction de la substance est soustraite pour passer dans le compartiment fœto-placentaire. Par contre, une diminution de l’albuminémie maternelle augmente la fraction libre active.

1.1.3 – La biotransformation

La biotransformation du médicament (oxydation, transformation par les cytochromes et glucucurono- et sulfo-conjugaison) est moindre dans le foie à cause de la présence dans le sang de grandes concentrations de progestérone et d’œstrogènes. Cela augmente la fraction libre du médicament et donc généralement son activité.

1.1.4 – L’élimination

L’élimination étant favorisée par la biotransformation, elle devient dès lors moins efficace. Mais d’autre part, la filtration glomérulaire rénale est plus importante ce qui est de nature à l’augmenter. Au final, l’élimination varie avec l’âge de la grossesse et la nature de la substance.

1.1.5 – L’hémodilution

L’hémodilution propre à la grossesse diminue la concentration plasmatique de la substance.

Figure 1 :

Chronologie des périodes critiques du développement fœtal et du risque d’exposition aux médicaments

Globalement, malgré une grande variabilité des paramètres, une même dose de médicament induira pendant la grossesse des concentrations plasmatiques inférieures à ce qu’elle aurait induit en l’absence d’une grossesse.

1.2 – DANS LE COMPARTIMENT PLACENTAIRE

Les mécanismes de passage dans le placenta dépendent de plusieurs facteurs :

- le poids moléculaire de la substance administrée : s’il est inférieur à 400 daltons, il passera facilement par simple diffusion. Si le poids est inférieur à 100 daltons (l’alcool éthylique par exemple), il passera très facilement, quasi instantanément ;

- la liposolubilité de la drogue : elle augmente considérablement le passage placentaire et ces substances ont tendance à se concentrer chez le fœtus qui risque d’avoir dès lors une concentration supérieure à celle de la mère ;

- si la molécule est ionisée, elle passera au contraire plus difficilement à cause des pH inégaux des faces maternelle et fœtale du placenta ;

- les propriétés pharmacologiques de la substance sont également déterminantes : un vasodilatateur par exemple, active le passage tandis qu’un vasoconstricteur s’y oppose.

Il n’y a donc pas de règles fixes d’autant plus que l’on ignore en grande partie le métabolisme intraplacentaire des substances administrées.

1.3 – DANS LE COMPARTIMENT FŒTAL

Les processus enzymatiques de catabolisme des médicaments qui ont traversé le placenta sont immatures chez le fœtus et cela explique une accumulation de la drogue dont les répercussions sur son organisme vont dépendre de l’âge de la grossesse. Les effets les plus redoutables sont les altérations de la prolifération cellulaire qui vont entrainer des défauts de développement schématisés à la figure 1 :

- de la 1re à la 2e semaine (post conception) une action toxique entraine la mort de l’embryon et son expulsion (loi du tout ou rien) ;

- de la 3e à la 9e semaine c’est la période de l’organogénèse : le risque de tératogénèse est important et porte sur les organes en formation à ce moment ;

- après la 9e semaine et jusqu’au terme le risque devient limité à des défauts morphologiques ou à des altérations physiologiques mineures. Le système nerveux central reste toutefois très sensible et cela pose le problème parfois aigu de l’usage des sédatifs qui ont tendance à s’accumuler dans le foie du fœtus.

1.4 – CONCLUSION

En pratique, la posologie ne sera donc pas différente chez une femme enceinte, mais il faudra veiller à surveiller par des dosages plasmatiques réguliers, la concentration des médicaments à marge thérapeutique étroite (certains anti-épileptiques par exemple).

2 – L’allaitement

Les médicaments administrés à la mère vont passer dans le lait maternel et pourront exercer une action sur l’organisme de l’enfant. Pour évaluer cet effet, il faut considérer les différentes étapes du métabolisme de la substance :

- l’absorption si la mère prend le médicament par voie orale ;

- son métabolisme dans le plasma maternel : qu’il y parvienne après avoir été pris par voie orale ou qu’il soit administré par voie parentérale ;

- le passage du plasma maternel vers son lait ;

- le passage dans le tube digestif du nourrisson ;

- son métabolisme dans l’organisme de l’enfant.

Figure 2 :

Schéma des étapes métaboliques d’un médicament administré à une mère qui allaite

2.1 – LE PASSAGE DU MÉDICAMENT CHEZ LA MÈRE

Si le médicament est administré par voie orale, il faut tenir compte de sa résorption digestive. En effet, certains médicaments ne sont pas du tout résorbés (exemple : la plupart des laxatifs) et ne sont donc pas concernés par un passage éventuel dans le lait.

Si par contre, ils sont soit bien résorbés, soit administrés par voie parentérale, ils vont subir dans le plasma maternel des modifications métaboliques qui vont influencer le passage dans le lait :

- le taux de liaison aux protéines qui les inactive varie d’une substance à l’autre ;

- le mécanisme de sulfo- et de glycurono-conjugaison qui le rende soluble et facilite leur excrétion rénale ;

- la destruction par les cytochromes propres à cette famille de médicaments les élimine ;

- enfin ils peuvent être excrétés par les fèces via le cycle entéro-hépatique.

- le volume de distribution du médicament, calculé par sa concentration dans l’organisme divisé par sa concentration dans le sang. Lorsque ce volume de distribution est petit, cela signifie généralement que le médicament reste dans le plasma (et ne diffuse pas bien dans les tissus) et donc il passera plus facilement dans le lait.

Tous ces mécanismes, – absorption/métabolisme/excrétion – aboutissent à une notion capitale : le temps de demi-vie du médicament dans le plasma maternel. Plus il est long, plus il aura de chance de se concentrer dans le lait. On considère que 97 % du médicament est éliminé après une durée équivalente à 5 fois la demi-vie de celui-ci. Par exemple la pénicilline a une demi-vie estimée de 30 minutes dans l’organisme (l’amoxicilline un peu plus qu’une heure) mais la fluoxetine par exemple a une demi-vie de 50 heures !

2.2 – LE PASSAGE DU PLASMA MATERNEL DANS LE LAIT

Entre le plasma maternel et la lumière alvéolaire lactée, il y a trois membranes à franchir : la paroi capillaire, la membrane basale des glandes lactogènes et la paroi des cellules alvéolaires.

Figure 3 :

Schéma des membranes que doit franchir une substance médicamenteuse pour passer du plasma maternel à la lumière de la glande lactée

Ce passage est conditionné par différents facteurs :

- le volume de la molécule : s’il est inférieur à 200 daltons (alcool, nicotine, caféine) le passage se fait facilement par simple diffusion passive ; (si > 400 daltons (insuline par exemple), la molécule ne passera pas.

- son ionisation, qui dépend de la chimie du médicament et du pH du lait : celui-ci est légèrement acide et oscille entre 6,6 et 7,3 (le plasma étant à 7,4) ;

- le taux de liaison aux protéines, très variable (s’il est assez élevé comme pour l’ibuprofène ou la sertraline, le passage sera d’autant moins facile) ;

- la liposolubilité de la substance : c’est le paramètre le plus difficile à évaluer parce qu’il varie très fortement d’une substance à l’autre et la teneur du lait en lipides est variable. En effet le colostrum n’en contient quasi pas tandis qu’en période de lactation active, la teneur en lipides est plus élevée le matin que le soir.

Enfin il faut tenir compte du fait que la sécrétion de lait est en majeure partie extemporanée. Par conséquent, c’est la concentration plasmatique du médicament chez la mère au moment de la tétée qui est déterminante.

2.3 – LE PASSAGE DANS LE TUBE DIGESTIF DU NOURRISSON

Plusieurs phénomènes caractérisent le passage d’une substance dans le tube digestif du nourrisson :

- la liaison aux protéines qui inactive le médicament y est moins importante ;

- le nourrisson possède dans son foie une glycuronidase qui libère la substance inactivée par la glycurono-conjugaison ;

- la quantité de médicament ingérée dépend évidemment du volume de la tétée qui augmente avec l’âge de l’enfant ;

- l’achlorhydrie physiologique du nouveau-né peut augmenter la biodisponibilité de certains médicaments, particulièrement de certains antibiotiques.

En conséquence, la plupart des médicaments auront tendance à posséder une plus grande biodisponibilité chez l’enfant que chez la mère.

2.4 – LE MÉTABOLISME DANS LE PLASMA DU NOURRISSON

C’est évidemment à ce niveau qu’il est très important d’identifier les effets :

- la sensibilité du nourrisson diminue avec l’âge et c’est au premier mois de la vie qu’il est le plus sensible ;

- la superficie du tractus gastro-intestinal est proportionnellement plus grande que chez l’adulte ce qui augmente le passage vers le plasma ;

- la liaison aux protéines, principalement l’albumine, est plus faible parce que cette dernière est mobilisée par la bilirubine et les acides gras abondants chez le nouveau-né et que ces derniers ont une forte affinité de liaison aux protéines. Cette concurrence entre le médicament et la bilirubine peut parfois expliquer que lorsqu’il mobilise trop de protéine, un ictère peut survenir ou s’aggraver ;

- la clairance, c’est-à-dire la faculté d’excréter le médicament, est très inférieure à celle de l’adulte. Vers deux mois de vie elle n’est encore qu’un dixième de celle de l’adulte. Cela est dû :

• à une déficience du cytochrome P450, enzyme de destruction ;

• à une déficience de la glycurono-conjugaison (glycuronidase hépatique peu active) ; (même si par contre, l’élimination par sulfo-conjugaison est plus active mais cela ne compense pas).

• à ce que l’élimination rénale des médicaments qui sont moins vite rendus solubles par le foie est très inférieure à celle de l’adulte ;

• à ce que parfois une insuffisance méconnue en glucose-6-phosphate-déhydrogénase peut provoquer l’accumulation du médicaments dans l’organisme du nouveau-né.

Le ratio de la concentration dans le lait/plasma n’est pas un bon indicateur de toxicité. En effet, si ce ratio est de 1 cela indique que les concentrations dans le lait et le plasma sont les mêmes, mais il peut arriver que la concentration dans le plasma soit très faible (grand volume de distribution) et donc elle le sera aussi dans le lait. Il vaut mieux essayer de calculer la dose relative ingérée par le bébé. On calcule d’abord la quantité journalière de médicament que le bébé à pris par kg de poids (il faut connaitre la concentration du médicament dans le lait et considérer une ingestion lactée de 150 mL/kg/jour, cela donne la dose transmise par le lait maternel par kg de poids). On divise cette donnée par la quantité de médicament prise par la mère par kg et on obtient le dosage relatif.

Exemple avec le paracétamol : sa concentration dans le lait a été calculée, elle est en moyenne de 14 mg/L. Le bébé pèse 3 kg, la mère 60 kg et elle a pris 4 x 1g de paracetamol / 24 h.

14 x 0,150/kg/jour = 2,1 mg/kg/jour

Dose relative = 2,1/ (4000/60) = 3,15 %. Le bébé a donc reçu environ 3 % de la dose maternelle.

Autre façon d’analyser la dose reçue via le lait pour cet exemple : le bébé a reçu 3 x 2,1 mg de paracetamol soit 6,3 mg. Rappelons que la dose maximum tolérée est de 60 mg/kg/jour (soit ici 180 mg par 24 h), on en est donc loin.

Conclusions pratiques pour l’administration d’un médicament pendant l’allaitement

1 - Un médicament – quel qu’il soit – aura toujours tendance à être plus concentré et plus actif chez le nourrisson.

2 - De très nombreux paramètres variables rendent difficile la prévision d’un effet sur l’organisme de l’enfant. Il sera d’autant plus sensible qu’il est plus jeune.

3 - La donnée de demi-vie du médicament est la plus précieuse : il faut préférer choisir des médicaments à demi-vie courte.

4 - En donnant le médicament immédiatement après une tétée et si celui-ci a une demi-vie inférieure à l’espace entre deux tétées, le passage étant proportionnel à la concentration plasmatique chez la mère, la concentration plasmatique sera plus basse et le passage dans le lait réduit au minimum possible.

5 - En pratique, la posologie ne sera donc pas différente chez une femme allaitante, mais le choix du médicament doit tenir compte des données pharmacologiques disponibles.

2.5 – LES MÉDICAMENTS DE LA LACTATION

La dopamine est le neurotransmetteur responsable de la sécrétion de la prolactine par l’antéhypophyse.

2.5.1 – Les stimulants de la lactation

On connait deux antidopamines susceptibles de provoquer une sécrétion accrue de prolactine et préconisées pour améliorer la sécrétion lactée de certaines mères victimes d’une hypogalactie. Elles sont aussi connues comme antiémétiques (voir Chap. 2, paragraphe 4).

Le métoclopramide, dans cette indication, est utilisé à la dose de 30 à 45 mg/jour répartis en 3 prises.

La dompéridone, préférée par les experts, est utilisée à la dose de 30mg/jour en 3 prises.

Il n’y a pas d’unanimité sur l’emploi de ces substances dans cette indication. Outre leur effet prolactinogène, elles sont susceptibles d’allonger l’espace QT du cardiogramme et auraient été responsables d’arrêts cardiaques par torsades de pointe (surtout avec la dompéridone). C’est pourquoi les Ecoles françaises de médecine ne reconnaissent pas cette indication alors que les Ecoles anglo-saxonnes1 affirment qu’aux doses utilisées, ce danger est inexistant, même pour le nouveau-né. On s’abstiendra cependant d’en prescrire aux patientes souffrant d’un trouble du rythme cardiaque ou d’une insuffisance hépatique.

2.5.2 – Les inhibiteurs de la lactation

Ces produits sont des dopaminergiques.

La cabergoline est présentée par deux comprimés à 0,5 mg. Pour inhiber la lactation il faut prendre 2 comprimés immédiatement après l’accouchement ou 4 × 0,25 mg soit ½ comprimé à 12 heures d’intervalle pendant 48 heures pour arrêter un allaitement bien installé.

Le lisuride doit être pris à la dose de 2 × 0,2 mg/jour pendant 14 jours (n’est plus disponible en Belgique).

La bromocriptine est prise dans cette indication à la dose de 2,5 mg/jour pendant environ 10 jours.

NB : La bromocriptine est également administrée en cas de cardiomyopathie du post-partum car elle en améliore le pronostic.

La cabergoline est de toute évidence le premier choix dans cette indication, les autres substances sont responsables de plusieurs effets secondaires et nécessitent une plus grande compliance.

1

Médicaments du système cardio-vasculaire

Neurophysiologie

L’unité fonctionnelle du système nerveux est le neurone (Figure 4) transporteur ou générateur de l’influx nerveux. Le corps cellulaire, ou soma, porte des dendrites (jusque 7000) et un axone.

Figure 4 :

Schéma de neurones

Les dendrites1 forment le pôle afférent du neurone. Leur arborisation est variable et dépend de la place du neurone dans le système nerveux ainsi que de son rôle.

L’axone est l’organe efférent : il est unique, parfois très long et peut se ramifier à son extrêmité.

La synapse (figure 4) est la jonction entre l’axone du neurone afférent et le dendrite du neurone efférent. Elle assure la poursuite de l’influx nerveux qui est en fait un potentiel électrique dit « potentiel d’action » véhiculé par des ions. La manière dont ce potentiel d’action passe d’un neurone à l’autre dans la synapse est variable et permet de décrire des synapses électriques et des synapses chimiques.

La synapse électrique est le modèle le plus simple et le plus fréquent pendant la vie embryonnaire mais plus rare chez l’adulte.

Les membranes de l’interface axone/dendrite sont apposées étroitement et accolées par des pores constitués d’une protéine particulière dite « connexine ». Ces pores sont appelés  gap junctions, littéralement « jonction par une brèche » qui sont assez larges et permettent de laisser passer dans les deux sens n’importe quel ion et même d’autres substances (Figure 5).

Figure 5 :

Schéma d’une synapse électrique

C’est pourquoi on pense qu’au-delà du couplage électrique, ces gap junctions permettent des échanges métaboliques et la propagation du potentiel d’action dans toutes les directions de l’espace.

L’influx transmis par ce type de synapses est très rapide mais n’est pas modulable, c’est-à-dire que l’influx efférent n’est jamais que la reproduction de l’influx afférent, ce qui n’est pas le cas des synapses chimiques qui peuvent modifier l’influx en le transmettant.

La synapse chimique, très majoritaire dans l’organisme humain adulte est beaucoup plus complexe et transmet l’influx via des neurotransmetteurs. Ce système de transmission permet une modulation de la réponse du neurone efférent. Il est important d’en bien comprendre le mécanisme car c’est à ce niveau de la neurotransmission qu’interviennent la plupart des médicaments du système nerveux.

Le neurotransmetteur est synthétisé dans le neurone ou puisé dans le sang circulant. Il est stocké dans les vésicules synaptiques. L’arrivée de l’influx nerveux libère du neurotransmetteur dans la fente synaptique.

Il agit alors sur le récepteur post-synaptique du dendrite du neurone efférent qu’il atteint par simple diffusion. Ce dernier répond en fonction de sa nature propre et c’est là que se situe le mécanisme de la modulation. Ce neurotransmetteur est alors soit détruit par des ferments présents dans la fente synaptique, soit recapté par l’axone pour réintervenir lors du prochain influx nerveux.

Figure 6 :

Schéma d’une synapse chimique

Figure7 :

Schéma du rôle de la protéine G

Figure 8 :

Schéma du potentiel d’action

A côté de ce système il existe des canaux calciques : ils sont sous la dépendance de la mitochondrie qui règle la teneur en calcium du cytosol : l’excitabilité du neurone dépend de cette concentration (figure 6).

Il existe deux types de récepteurs post-synaptiques :

- les récepteurs ionotropes qui sont formés d’un pore ionique qui s’ouvre lorsqu’il est stimulé pour laisser passer un courant ionique. Ces récepteurs sont à l’origine de réponses rapides.

- les récepteurs métabotropes agissent indirectement sur les canaux ioniques post-synaptiques en activant des molécules intermédiaires, des protéines transductrices appelées protéines G (figure 7). Celles-ci transmettent le message dans la cellule en modulant le métabolisme de la GTP et de la GDP (guanine2 tri- et di-phosphate). Ces récepteurs peuvent moduler la réponse selon certaines conditions et sont responsables d’une réponse plus lente à s’installer. Elles induisent la formation d’un 2e messager ou effecteur qui lui-même induit la réponse cellulaire.

L’influx nerveux déclenche dans la cellule neuronale une onde de courant ionique dite « potentiel d’action » (figure 8). Au repos il existe un équilibre entre les ions intra- et extracellulaires K⁺, Na⁺ et Cl–. Lorsque l’influx est suffisant et dépasse une valeur seuil, il déclenche :

- une dépolarisation de la membrane,

- suivie d’une phase de repolarisation,

- puis d’une phase d’hyperpolarisation qui correspond à une phase réfractaire relative,

- avant de rejoindre le niveau du potentiel de repos.

La phase de dépolaristion est due à l’entrée massive d’ions Na⁺ tandis que l’ion K+ intervient dans la phase de repolarisation.

Physiologie du système cardio-vasculaire

Le contrôle de l’activité cardiaque

L’automatisme de la contraction cardiaque est assuré par des cellules génératrices d’influx électrique du nœud sinusal de Keith et Flack situé à la racine de la veine cave supérieure (figure 9). Cet influx se propage vers le nœud auriculo-ventriculaire d’Aschoff-Tawara et de là, au faisceau de His qui se divise vers les ventricules gauche et droit.

Figure 9 :

Schéma de la répartition dans le cœur des cellules génératrices d’influx

Cet automatisme est réglé par plusieurs mécanismes qui vont être influencés par les médicaments dont il va être question.

Le mécanisme intrinsèque obéit à la loi de Frank-Starling : si l’apport veineux augmente, le myocarde est davantage étiré et il réagit en augmentant la force de contraction.

Les mécanismes extrinsèques dépendent principalement des systèmes nerveux autonomes ortho- et parasympathiques (figure 10) :

- le système nerveux sympathique (ou orthosympathique) agit sur les oreillettes et les ventricules. Les neuromédiateurs sont l’adrénaline et la noradrénaline ; les récepteurs sont de type β₁ adrénergiques ;

- le système nerveux parasympathique agit sur le nœud sinusal et les oreillettes. Le neuromédiateur est l’acétylcholine ; les récepteurs sont métabotropes muscariniques de type M₂.

Figure 10 :

Répartition des mécanismes extrinsèques du contrôle cardiaque

D’autres facteurs peuvent cliniquement interférer dans cette régulation : des hormones, des concentrations ioniques, la température corporelle…

Toute cette régulation exerce des effets qui sont 

- régulateurs de la fréquence : chronotropisme ;

- régulateurs de la force contractile : inotropisme ;

- régulateurs de l’excitabilité : bathmotropisme ;

- régulateurs de la conduction : dromotropisme.

La régulation de la circulation du sang et des vaisseaux

Les systèmes nerveux autonomes sont les principaux acteurs de cette régulation.

A – Système orthosympathique : neuromédiateurs adrénergiques

- via les récepteurs α₁ des vaisseaux splanchniques : vasoconstriction ;

- via les récepteurs β₂ des muscles et des artères coronaires : vasodilatation.

B – Système parasympathique : neuromédiateur : acétylcholine

- via les récepteurs métabotropes muscariniques M₃, constriction des muscles lisses mais vasodilatation par libération de NO par l’endothélium. Le monoxyde d’azote très diffusible, anciennement appelé « endothelial relaxing factor » (EDRF) est un vasodilatateur puissant via des réactions biochimiques complexes où intervient la guanylyl-cyclase ;

- via les récepteurs muscarinique M₂ : bradycardie.

Tableaux synoptiques de la régulation cardio-vasculaire par les systèmes nerveux autonomes3

Tableau 1

Un récepteur muscarinique est un récepteur métabotrope qui lie l’acétylcholine et peut moduler l’influx en l’activant ou en le freinant.

Un récepteur nicotinique est un récepteur ionotrope qui répond à l’acétylcholine en ouvrant le passage aux ions sodium.

Tableau 2 et 3

Les protéines G qui transmettent le message à travers la membrane en le modulant sont dans certains cas dotées de spécificités. La Gq (parfois dite Gp) stimule la phospholipase, la Gi inhibe l’adényl-cyclase, la Gs la stimule.

Tableau 1 :

Schéma des systèmes nerveux autonomes périphériques

Tableau 2 :

Synopsis des effets du système nerveux autonome orthosympathique

Récepteurs

α

β

α₁

α₂

β₁

β₂

Neuromédiateurs

adr>nor

adr>nor

nor>adr

adr>nor

Protéine G

Gp

Gi

Gs

Gs

Effecteur

phospholipase C

adénylate cyclase

adénylate cyclase

adénylate cyclase

2e messager

Ca⁺⁺

AMPc

AMPc

AMPc

Tissus

muscles lisses artérioles sphincters

muscles lisses intestins

coeur

muscles lisses bronches

Effets

contraction

relaxation

contraction

relaxation

Tableau 3 :

Synopsis des effets du système nerveux autonome parasympathique

Récepteurs

M₁

M₂

M₃

Neuromédiateur

acétylcholine

Transmetteur protéine G

Gp

Canal K/Gi

Gp

Effecteur

phospholipase C

adénylate cyclase

phospholipase C

2e messager

Ca⁺⁺

AMPc

Ca⁺⁺

Tissus

bronches

estomac

cœur

muscles lisses

glandes endocrines

endothélium libération de NO

Effets

contraction

sécrétion

relaxation

contraction

sécrétion

vasodilatation

1 – Médicaments de l’insuffisance cardiaque

Les substances décrites dans ce chapitre sont très exceptionnellement utilisées pendant la grossesse et seulement pour des pathologies majeures, (en unité de soins intensifs par exemple).

1.1 – LES GLYCOSIDES DIGITALIQUES

Ces substances ont un effet inotrope positif en facilitant l’entrée de l’ion calcium dans la cellule myocardique.

Deux substances sont concernées : la digoxine et la métildigoxine. Elles n’ont plus qu’une place limitée dans cette pathologie, mais elles sont indiquées dans certains troubles du rythme. D’ailleurs, la digoxine peut être employée en obstétrique pour traiter une arythmie fœtale (tachycardie supraventriculaire par exemple).

1.2 – LES INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE

Physiologie

Les phosphodiestérases sont des enzymes qui catabolisent les nucléotides cycliques seconds messagers : AMPc et GMPc. A ce titre elles minimisent donc les possibilités contractiles des muscles. Il en existe 11 familles, certaines sont spécifiques de certains tissus. Par exemple, « les phosphodiestérases 3 » sont spécifiques du muscle cardiaque. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 ont donc sur le cœur un effet inotrope positif et sont vasodilatateurs.

En thérapeutique une substance appartient à cette famille : la milrinone, réservée aux insuffisances cardiaques très graves.

1.3 – AUTRES

Le lévosimendan est une nouvelle molécule vasodilatatrice et stimulante du cœur, réservée à un usage aux soins intensifs. Ces effets pendant la grossesse ne sont pas connus.

L’association sacubitril/valsartan entraîne une diminution de la pression artérielle, une vasodilatation, une augmentation de la diurèse et un blocage des récepteurs à l’angiotensine II. Ce médicament est formellement contre-indiqué durant la grossesse (risque de malformation fœtale) comme tous les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

2 – Médicaments antiangoreux :
les dérivés nitrés

Physiopathlogie

Le myocarde est un grand consommateur d’énergie, c’est-à-dire d’oxygène et de glucose. Cet apport est assuré par les artères coronaires qui sont situées à la base de l’aorte (figure 11) et bénéficient donc d’un apport prioritaire. Celles-ci sont susceptibles de se rétrécir par altération de leur paroi en cas d’artério-sclérose, ou par des contractions de leur paroi musculaire. Cette musculeuse est sensible aux stimulations du système nerveux autonome.

Figure 11 :

Vascularisation du muscle cardiaque (artères coronaires)

La crise « d’angor » est une douleur qui survient lorsque l’apport sanguin est insuffisant et qu’il s’installe une certaine ischémie du myocarde.

Les substances vasodilatatrices utilisées dans cette indication appartiennent toutes à la famille des donneurs de NO, normalement délivré par l’endothélium et dont on a vu le pouvoir vaso-dilatateur (ici et tableau 3).

Le dinitrate d’isosorbide et la trinitrine (ou nitroglycérine) sont des vasodilatateurs extrêmement puissants et à ce titre très indiqués dans la crise d’ischémie myocardique, ou angine de poitrine. Ils ne sont pas spécifiques du muscle cardiaque et entrainent donc une hypotension importante à cause d’une augmentation généralisée du lit vasculaire. Il faut donc le réserver aux crises aiguës et le patient doit rester assis ou étendu pour faire face à une hypotension. Ils peuvent être administrés en comprimés à résorption prolongée ou en emplâtres transdermiques comme traitement d’entretien et en comprimés par voie sublinguale lors des crises aiguës.

La trinitrine est utilisée dans certains centres avec succès comme tocolytique de grande urgence (voir chap. 8).

La molsidomine a les mêmes propriétés que les dérivés nitrés. Elle est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement. L’ivabradine est un antiangoreux très bradycardisant aux effets secondaires nombreux. Ces deux substances auraient un effet tératogène chez l’animal et sont contre-indiquées pendant la grossesse et l’allaitement.

3 – Médicaments antiarythmiques

On distingue les arythmies supra-ventriculaires, ventriculaires et celles qui sont à la fois supraventriculaires et ventriculaires.

3.1 – LES ARYTHMIES SUPRA-VENTRICULAIRES

Des légères extrasystoles auriculaires ne nécessitent en général pas de traitement. Les fibrillations auriculaires nécessitent un traitement cardiologique plus complexe.

Certaines situations aiguës nécessitent l’emploi d’un médicament qui crée un bloc auriculo-ventriculaire de quelques secondes : l’adénosine et le vernakalant répondent à cette indication mais ils doivent être utilisées en perfusion i/v et sous monitoring. L’adénosine peut être administrée pendant la grossesse et l’allaitement si nécessaire. Il n’y actuellement pas de données suffisantes en ce qui concerne le vernakalant.

3.2 – LES ARYTHMIES VENTRICULAIRES

Ces arythmies se rencontrent dans des situations aiguës, comme l’ischémie aiguë du myocarde. La lidocaïne est indiquée par voie i/v.

3.3 – LES ARYTHMIES SUPRA-VENTRICULAIRES ET VENTRICULAIRES

La cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide et le propafénone modifient les potentiels d’action du myocarde.

L’utilisation de ces substances pendant la grossesse et l’allaitement est exceptionnelle et leur prescription demande une surveillance médicale étroite et spécialisée.

L’amiodarone et la sotalol agissent en allongeant le potentiel de repolarisation.

L’amiodarone est formellement contre-indiquée pendant toute la grossesse et doit même être arrêtée plusieurs mois avant la conception. Elle n’est en effet éliminée que très lentement de l’organisme (après plusieurs mois). Elle interfère avec le métabolisme hépatique de nombreuses autres substances. On a décrit chez le nouveau-né de l’hypothyroïdie et de la bradycardie.

Le sotalol serait responsable de retard de croissance intra-utérine, de bradycardie et d’hypoglycémie du nouveau-né. Il passe dans le lait : si ce traitement est indispensable, l’allaitement est déconseillé.

L’atropine et l’isoprénaline ne sont indiquées qu’en salle d’opération ou de soins intensifs et pour de grandes urgences.

4 – Les antihypertenseurs

4.1 – LES – Β-BLOQUANTS

Liste des médicaments appartenant à cette classe : l’acébutolol, l’aténolol, le bisoprolol, le carvédilol, le céliprolol, l’esmolol, le labétalol, le métoprolol, le propanolol, le betaxolol, le nadolol, le nébivolol et le pindolol (ces 4 derniers en France). Le timolol n’existe qu’en gouttes ophtalmiques (donc pour une indication non cardiologique).

Le choix du produit doit être fait en tenant compte de la situation cardiaque du patient en raison de la différence de cardiosélectivité de certains.

Physiologie

Les β-bloquants sont des inhibiteurs des récepteurs adrénergiques β. Mais ils ont des effets différents selon qu’ils sont inhibiteurs β₁ ou β₂ ou les deux. (Tableau 2). Leur effet hypotenseur est dû principalement à une diminution de la force de contraction du cœur. Certains sont plus cardio-sélectifs et à ce titre plus spécifiquement antiarythmiques.

La plupart sont contre-indiqués pendant la grossesse parce qu’ils sont responsables de retard de croissance intra-utérine, de bradycardie et d’hypoglycémie chez le nouveau-né.

Toutefois, le labétalol et en second choix le pindolol (mais n’est plus disponible en Belgique) peuvent être prescrits pour le traitement de l’hypertension gravidique. Ils ont l’avantage sur d’autres hypotenseurs de préserver la circulation materno-placentaire qui pose un problème majeur en cas de toxicose gravidique.

4.2 – LES ANTAGONISTES DU CALCIUM

Physiologie

En se référant aux tableaux 2 et 3 on remarque que l’ion Ca⁺⁺ intervient comme second messager intracellulaire de la vasoconstriction aussi bien dans le système nerveux autonome ortho- que parasympathique. Les antagonistes du calcium sont donc vasodilatateurs en s’opposant à la contraction de la musculeuse vasculaire.

Liste des médicaments de cette classe : l’amlodipine, la clévidipine, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil, la manidipine, la nitrendipin (ces 2 derniers en France). Le diltiazem appartient à une autre famille chimique mais a les mêmes propriétés.

En obstétrique deux médicaments de cette famille sont utilisés comme tocolytiques : la nifédipine et la nicardipine4. On sait en effet que l’ion calcium joue un rôle déterminant dans la contraction utérine (ici et figure 35).

Ils sont compatibles en second choix comme antihypertenseurs.

4.3 – LES MÉDICAMENTS QUI INTERVIENNENT DANS LE SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE

Physiopathologie

Il existe parallèlement aux autres systèmes de régulation de la tension artérielle, un système qui dépend d’une enzyme protéolytique produite par le rein en cas de baisse de la tension artérielle : la rénine (figure 12).

D’une part le foie libère de l’angiotensinogène, une protéine inactive que la rénine clive en angiotensine 1 également inactive.

Une autre enzyme assez ubiquitaire, appelée enzyme de conversion, présente surtout dans les poumons, peut convertir cette angiotensine 1 en angiotensine 2 qui elle est active et entraine une augmentation de la tension artérielle par deux mécanismes :

- via une vasoconstriction artérielle ce qui augmente les résistances et la tension (effet immédiat) ;

- via une stimulation de la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien : cette hormone est antidiurétique et augmente la volémie par une réabsorption du sodium dans le tubule distal du néphron (effet plus lent).

Figure 12

Schéma du système de régulation rénine/angiotensine/aldostérone

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© De Boeck Supérieur s.a., 2021

Rue du Bosquet, 7 - 1348 Louvain-la-Neuve

EAN 978-2-8073-4028-2

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Notes

1. www.cbip.be

2. www.vidal.fr

Notes

1. Thomas W.Hale, Ph.D., Medications and Mother’s milk, 2012, Texas Tech University School of Medecine.

Notes

1. Le mot dendrite est féminin dans les dictionnaires généraux et masculin dans les dictionnaires de médecine et de biologie : nous avons gardé le masculin.

2. Qui est à l’origine de leur nom : protéine G.

3. Ces tableaux sont extraits d’un montage du Dr Myrielle Mathieu, Laboratoire de Physiologie, Campus Erasme, Université Libre de Bruxelles

4. Bien que cette indication ne soit pas officiellement reconnue.