I

DE LA NATURE DU CANCER

Chapitre premier

QU'EST-CE QU'UN CANCER ?

Le tissu normal

Pour comprendre ce qu'est un cancer, il suffit de prendre connaissance de la manière dont se comportent les cellules d'un tissu normal et d'imaginer tout l'opposé. Dans chaque tissu ou presque, quand une cellule est parvenue au terme de son existence, qu'elle se détache de ses voisines et meurt, des cellules souches se divisent : des deux cellules filles, l'une devient une cellule souche – cellule de réserve silencieuse jusqu'au moment où il faut combler une perte – et l'autre entame un voyage dans le temps et dans l'espace qui s'achèvera par la mort. Au cours de ce voyage, la cellule va peu à peu se différencier, c'est-à-dire acquérir, en un petit nombre d'étapes, quatre ou cinq en moyenne, les caractères biologiques lui permettant de remplir toutes les fonctions du tissu auquel elle appartient.Ce faisant, elle progresse au sein des couches du tissu jusqu'à parvenir à la dernière assise, celle qui, par exemple, est en contact avec l'extérieur s'il s'agit des bronches ou de l'intestin. Cela peut prendre de 24 heures à plusieurs jours, selon la vitesse de renouvellement de chaque tissu.

Cette cellule différenciée ne se divise pas. Elle n'a pas de postérité. Elle remplit son rôle grâce à l'action sur ses gènes d'un grand nombre de substances, les unes venant de l'extérieur comme les hormones, d'autres provenant des cellules environnantes qui font pression et envoient des messages biochimiques en permanence. Ces messages passent par des orifices de la paroi cellulaire ou sont captés par des récepteurs spécifiques de la paroi, molécules qui fixent une hormone et une seule, ou un facteur de croissance, ou un peptide, ou éventuellement un virus. Les cellules de la dernière couche, les plus différenciées, fabriquent les substances qui caractérisent le tissu auquel elles appartiennent – enzymes, mucus ou hormones. Puis elles cessent de remplir cette fonction, par exemple parce que les facteurs dont elles ont besoin pour cela ne leur parviennent plus, soit que les cellules environnantes ne les fabriquent plus, soit par manque de facteurs de croissance, soit par manque d'oxygène, car ce gaz diffuse de moins en moins au fur et à mesure que la couche cellulaire s'éloigne de la couche de cellules souches pour aller vers l'extérieur.

Se produit alors un phénomène extraordinaire : la cellule se « suicide », en sécrétant une enzyme qui ladétruit (on dit qu'elle entre en apoptose). Elle se détache et desquame. Un mystérieux signal prévient une cellule souche, qui se divise pour que la perte soit comblée.

La totalité des événements biochimiques qui se produisent du début à la fin de cette vie se déroule sous l'impulsion et le contrôle de centaines de gènes, eux-mêmes activés ou réprimés par les messages venus de l'extérieur lointain ou proche. Dès le départ, les gènes activés dans une cellule souche du sein ne sont d'ailleurs pas les mêmes que ceux qui sont actifs dans une cellule bronchique. Chaque cellule renferme une centaine de milliers de gènes, mais seuls seront activés ceux qui correspondent au tissu dans lequel elle se trouve, en vue d'une performance spécifique.

Grâce à ce verrouillage, à cette spécificité du comportement des gènes, la prolifération est contrôlée, chaque perte étant comblée et jamais au-delà. Le tissu garde une dimension fixe avec toujours le même nombre d'assises cellulaires, et remplit sa fonction sans défaillance ni erreurs, répondant aux besoins à proportion que ceux-ci augmentent ou diminuent.

La cellule cancéreuse

Une cellule devenue cancéreuse fait exactement le contraire. Elle continue de se diviser même lorsqu'elle a quitté la première couche, augmentant ainsi le nombre de couches et induisant une prolifération qui n'estplus proportionnée aux pertes. Elle n'obéit plus aux signaux qui lui commandent de se différencier, ni à ceux qui lui commandent de se suicider. Elle ne remplit plus les fonctions que remplissent ses voisines normales, mais peut par exemple fabriquer hors de propos les substances qui sont normalement produites par un organe tout différent. Elle acquiert une mobilité que n'ont pas ses sœurs normales, ce qui lui permet de voyager dans son tissu et au-delà, vers puis dans les vaisseaux. Elle acquiert encore bien d'autres propriétés, sur lesquelles je reviendrai en détail. Bref, elle devient à la fois une étrangère et une rebelle. Ses intérêts ne sont plus ceux de son tissu d'origine ni ceux de son hôte en général. Son comportement entièrement tendu vers sa survie à tout prix devient dangereux pour l'organisme. Elle n'en a cure. Elle active et construit des défenses de plus en plus efficaces contre les messages de normalisation qui lui sont adressés, puis contre les armes de destruction de l'organisme, puis contre celles de l'extérieur, je veux dire les médicaments.

Les cellules cancéreuses, contrairement aux cellules normales, survivent dans le sang et colonisent d'autres tissus où elles savent aussi survivre. Ce qu'elles ne savent pas, c'est qu'en modifiant ainsi l'organisme sur lequel elles prolifèrent, elles le conduisent à la mort et qu'elles en mourront aussi.

Vitesse de croissance et évolution de la maladie

Il est très important, pour comprendre l'évolution et la propagation du phénomène cancéreux dans un organisme, d'avoir connaissance de la vitesse de croissance des tumeurs. Ce sont des maladies longues et lentes. Lors de sa détection clinique, une tumeur mesure en moyenne 1 cm de diamètre. La masse cancéreuse, partant d'une seule cellule à l'origine, a dû subir trente doublements successifs pour en arriver là. À ce stade, le temps de doublement moyen (toutes tumeurs confondues), c'est-à-dire le temps qu'il faut pour que le volume de la tumeur soit multiplié par 2 (et donc que son diamètre soit multiplié par ³√2, soit 1,26) est de 100 jours. Si l'on ne fait rien, la mort se produira du fait de l'extension de la tumeur mère : vers le quarantième doublement, elle atteindra 10 cm de diamètre, mille milliards de cellules, mais cela 1500 à 2 000 jours plus tard car le temps de doublement s'allonge progressivement. Il était de 24 heures lors de la division de la première cellule, mais il augmente régulièrement car la tumeur perd des cellules et ralentit peu à peu sa croissance. Une tumeur dont le temps de doublement est de 100 jours quand son diamètre est de 1 cm est née huit ans auparavant.

Nous parlons ici de moyennes. Il est des cancers plus lents et donc moins graves, plus faciles à contrôler, et d'autres très rapides, avec un temps de doublementinférieur à 40 jours lors de leur détection et donc extrêmement agressifs.

Ces notions ont un grand intérêt pratique, car elles signifient qu'il est presque exclu qu'au trentième doublement un cancer n'ait pas déjà envoyé dans les vaisseaux (atteints dès le vingtième doublement, soit 1 mm de diamètre) des cellules métastatiques.

Si un cancer enlevé au trentième ou trente-troisième doublement sans autre traitement n'a pas récidivé après dix ans, cela ne signifie pas qu'il n'avait pas métastasé, comme on le croit communément, mais que les cellules métastatiques disséminées sont restées dormantes – un phénomène auquel je me suis beaucoup intéressé et sur lequel je reviendrai amplement.

Mais, le plus souvent, la tumeur ne se contente pas de disséminer des cellules dormantes : elle dissémine également des cellules actives, très douées pour survivre et se développer dans d'autres tissus. Ce sont les métastases, qui croissent plus rapidement que la tumeur mère et font le danger essentiel de la maladie cancéreuse, laquelle doit donc être considérée comme une maladie générale et traitée comme telle même lorsque les examens d'imagerie les plus fins restent négatifs.

Chapitre II

STRATÉGIES ET TACTIQUES DES TUMEURS

Il est intéressant de détailler un peu les mécanismes par lesquels, une fois constituée, la tumeur cancéreuse prospère et triomphe des obstacles qui lui sont opposés par l'organisme – ainsi que par l'intelligence humaine, sous forme de médicaments. Tous ces mécanismes sont de nature génétique, et le rôle précis des gènes sera envisagé plus loin. Mais le résultat de ces expressions génétiques variées et associées aboutit aux phénomènes suivants dont voici un bref inventaire.

La progression dans la malignité

Une cellule appartenant à une tumeur volumineuse et donc âgée diffère de ses ancêtres appartenant à une tumeur qui vient d'apparaître. Elle a acquis, au fil des générations, des propriétés qui la rendent plus agressive,plus résistante, plus autonome et donc aussi plus différente des cellules normales. Cela laisse supposer qu'il vaut mieux traiter une tumeur le plus tôt possible, d'où les efforts de dépistage précoce. L'explication courante de ce phénomène d'accentuation progressive de la malignité admet que les cellules concernées sont l'objet de mutations beaucoup plus fréquentes que leur contrepartie normale et que, parmi ces mutations, sont transmises aux générations suivantes celles qui confèrent une plus grande aptitude à la survie des cellules. Ce processus de sélection darwinienne joue certainement une part très importante. Il n'est peut-être pas le seul, comme le propose une théorie personnelle que j'exposerai tout à l'heure.

Davantage de prolifération

Une cellule normale, dès qu'elle est entrée dans la voie de la différenciation, ne se divisera plus. La cellule cancéreuse se divise sans arrêt, toutes les 24 heures si elle le peut. Beaucoup meurent faute d'une nourriture suffisante, ou parce qu'elles desquament dans la lumière des organes creux, ou encore parce qu'elles ne sont plus viables. Mais beaucoup survivent et dérivent à leur profit les aliments disponibles.

Invasivité et mobilité

La cellule cancéreuse produit des enzymes capables de détruire les membranes qui limitent un tissu. Ce faisant, elle acquiert la possibilité de traverser ces membranes et de pénétrer dans les tissus avoisinants. Elle le fait d'autant mieux qu'elle a acquis au cours de sa progression une mobilité que les cellules normales du tissu n'ont pas. La propriété de se mouvoir existe par exemple dans les cellules immunitaires qui parcourent les tissus à la recherche d'hôtes étrangers, mais elle est réprimée dans les cellules qui appartiennent à une muqueuse, à un muscle, à un organe comme le foie par exemple. La cellule cancéreuse née dans une muqueuse recouvre cette propriété. Ainsi, invasivité et mobilité aboutissent pour ces cellules à la possibilité de voyager loin et en particulier jusqu'aux vaisseaux des tissus de soutien, qui sont ainsi pénétrés.

La cellule cancéreuse et les vaisseaux

En effet, une cellule cancéreuse parvenue au contact d'un capillaire est capable d'écarter deux cellules de la paroi du petit vaisseau, de se glisser à l'intérieur et de voyager ainsi dans le torrent circulatoire. Là où sa sœur normale mourrait en étant soumise aux variations de la tension d'oxygène entre les tissus périphériques,la traversée du cœur et des poumons, et le sang artériel, la cellule cancéreuse survit. Elle sait aussi agréger les plaquettes sanguines autour d'elle pour en faire un minuscule caillot qui l'arrête dans un capillaire, retraverser la paroi, puis survivre et se développer dans un organe qui n'est pas celui de son origine. Ce sont des performances remarquables et extraordinaires qui permettent les métastases grâce auxquelles la tumeur mère peut envoyer au loin des colonies.

Échappement immunitaire

On dit souvent qu'en rétablissant une immunité compromise, on met les cellules cancéreuses en danger. Mais il faut savoir que ces cellules ont plusieurs moyens de résister aux attaques immunitaires, même dans le cadre d'une immunité forte. J'avais autrefois montré avec un de mes élèves que les cancers induisaient la sécrétion par le foie d'un groupe de protéines appelées protéines de l'inflammation, qui viennent se coller à leur surface et s'interposer entre elles et les cellules immunitaires – monocytes, macrophages, lymphocytes T, etc. Mais tout récemment un autre mécanisme encore plus performant et plus « malin » a été mis au jour : les cellules cancéreuses fabriquent et expriment à leur surface une substance – le ligand de Fas – qui a la propriété de provoquer le suicide (l'apoptose) des cellules immunitaires qui portent la molécule correspondante ! Les cancers qui réussissent sont ceuxqui savent se protéger contre les cellules immunitaires. S'il en est qui ne le savent pas, nous n'avons jamais l'occasion de les détecter.

Les facteurs de croissance autocrines

Divers signaux de prolifération cellulaire appelés facteurs de croissance sont sécrétés par divers tissus et glandes endocrines et gèrent la croissance et la prolifération des cellules dans les différents compartiments de l'organisme. Or, les cellules cancéreuses acquièrent, au cours de la progression maligne, la propriété de fabriquer elles-mêmes les facteurs que les cellules non cancéreuses attendent de l'extérieur. C'est ce qu'on nomme l'autocrinie, par opposition au mécanisme endocrinien habituel.

Expression inappropriée de récepteurs

En outre, si une cellule normale ne sait pas utiliser pour sa croissance un facteur de croissance circulant, comme par exemple IGF1, que le foie destine à certains types cellulaires seulement, des cellules cancéreuses peuvent devenir capable d'exprimer le récepteur d'IGF1, de le capter et de s'en servir pour se diviser, même si elles n'appartiennent pas à un tissu normalement sensible à ce facteur.

Subversion de l'entourage cellulaire normal au profit de la croissance tumorale

Tout aussi extraordinaire est la propriété qu'ont les cellules cancéreuses de modifier les cellules normales et de les faire travailler à leur profit. Notre équipe, avec d'autres, a pu montrer que les fibroblastes – cellules du tissu de soutien – autour d'un cancer du sein, ne sont plus normaux. Sous l'influence d'un signal moléculaire non encore identifié venu des cellules cancéreuses, ils se mettent à fabriquer des facteurs de croissance que les cellules cancéreuses utilisent (stimulation paracrine). De plus, les macrophages dont la fonction normale serait de détruire les cellules cancéreuses, se mettent, sous leur influence, à sécréter diverses substances qui leur sont utiles, en particulier une molécule dénommée prostaglandine E2 qui a un effet proliférant.

La néoangiogenèse

Un processus particulier mérite d'être isolé, à cause de son importance et de son caractère paradigmatique : découvert par Judah Folkman aux Etats-Unis, il consiste en un signal moléculaire qui fait proliférer les vaisseaux, permettant ainsi aux tumeurs de rester bien vascularisées malgré leur croissance rapide, et de bénéficierdes apports en oxygène et en substances énergétiques qui leur sont nécessaires. Les cellules cancéreuses fabriquent ce signal ou le font fabriquer par les fibroblastes alentour.

La résistance

Tout cela ne résume pas les mécanismes par lesquels un cancer triomphe de son environnement et des défenses de l'organisme. Il en est un autre, également extraordinaire : la résistance aux toxiques. Une cellule en division active est fragile car elle absorbe les substances au contact desquelles elle se trouve, et si ces substances sont toxiques, elle en meurt. Mais les cellules cancéreuses se dotent d'une résistance qui leur permet soit de scinder les molécules toxiques en fragments inoffensifs, soit de les évacuer activement par pompage inverse avant qu'elles n'aient causé des dommages. Une cellule cancéreuse à laquelle la progression maligne a conféré une résistance importante peut continuer de se diviser en dépit de divers traitements chimiques associés et portés à une concentration telle qu'aucune cellule normale ne survivrait.