Pratique des essais cliniques en Afrique

Jean-Philippe Chippaux

DOI : 10.4000/books.irdeditions.9899

Éditeur : IRD Éditions

Année d'édition : 2004

Date de mise en ligne : 8 juin 2017

Collection : Didactiques

ISBN électronique : 9782709922869

http://books.openedition.org

Édition imprimée

ISBN : 9782709915496

Nombre de pages : 318

Référence électronique

CHIPPAUX, Jean-Philippe. Pratique des essais cliniques en Afrique. Nouvelle édition [en ligne]. Marseille : IRD Éditions, 2004 (généré le 18 septembre 2020). Disponible sur Internet : <http://books.openedition.org/irdeditions/9899>. ISBN : 9782709922869. DOI : https://doi.org/10.4000/books.irdeditions.9899.

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© IRD Éditions, 2004

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L’essai clinique, pratiqué sur l’homme, constitue une procédure décisive pour l’enregistrement d’un médicament avant sa commercialisation : il est destiné à en confirmer l’innocuité et l’efficacité. Mais les rares essais cliniques réalisés dans les pays en développement sont, le plus souvent, menés dans une perspective de simple délocalisation. Il est donc important que ces pays s’approprient cette expérimentation pour contourner les exigences de l’industrie pharmaceutique et maîtriser leur propre stratégie de santé publique. Cette étape nécessaire doit pouvoir être effectuée dans les pays du Sud pour des médicaments appropriés aux besoins spécifiques des populations. Par ailleurs, l’extension des essais cliniques y favoriserait une exploitation de la pharmacopée traditionnelle dans des conditions rigoureuses.

Cet ouvrage décrit chacune des étapes de l’essai clinique, de la préparation jusqu’à l’interprétation des résultats, en soulignant les difficultés particulières aux essais menés dans les pays en développement, notamment en Afrique. Les dimensions culturelles de la maladie et les pratiques thérapeutiques ainsi que l’histoire de l’expérimentation fondent des approches propres de l’éthique qui sont exposées en contrepoint des paradigmes occidentaux. Les coutumes et usages influent également sur la réalisation pratique des essais cliniques, ce qui impose de nombreuses adaptations méthodologiques.

Ce manuel s’adresse aux personnels de santé, aussi bien aux cliniciens amenés à effectuer des essais cliniques en Afrique qu’aux professionnels du médicament, aux promoteurs et aux responsables administratifs et politiques des pays africains appelés à se mobiliser pour que ce continent accède à une véritable indépendance sanitaire.

Sommaire

Fondements biologiques et culturels de l’éthique

Place des statistiques dans l’évaluation clinique

Réalisation d’un essai clinique

Préface

Docteur Marina d’Almeida-Massougbodji

Élaboration de l’éthique occidentale

Émergence de la réglementation

RÉGLEMENTATION DE LA PRATIQUE MÉDICALE

RÉGLEMENTATION DE L’EXPÉRIMENTATION HUMAINE

La notion de variables – leurs distributions

VARIABLES

DISTRIBUTIONS

Comparaison et tests statistiques

ÉNONCÉ DE L’HYPOTHÈSE

NOTION DE RISQUE

INTERVALLE DE CONFIANCE

CHOIX DES TESTS

TAILLE DES ÉCHANTILLONS

Principes fondamentaux des règles éthiques occidentales

RESPECT DE L’AUTONOMIE

PRINCIPE DE BIENFAISANCE : INTÉRÊT ET BÉNÉFICE DE LA RECHERCHE

PRINCIPE DE JUSTICE

Plan et organisation générale de l’étude

STRATÉGIE MÉTHODOLOGIQUE

RÉSISTANCES FACE AUX ESSAIS CLINIQUES

BUDGET

Avant-propos

Sélection et suivi des sujets

CRITÈRES DE PARTICIPATION

IDENTIFICATION DES SUJETS

INTERVENTIONS

CRITÈRES D’ÉVALUATION

EXÉCUTION DE L’ESSAI

ANALYSES INTERMÉDIAIRES

CAHIER DE PROCÉDURES

Utilisation des tests

COMPARAISON DE FRÉQUENCES OU DE POURCENTAGES

COMPARAISON DE DEUX MOYENNES

ANALYSE DE VARIANCE

COMPARAISON DE DISTRIBUTIONS, LE χ²

TEST EXACT DE FISHER

TESTS DE CORRÉLATION

TESTS NON PARAMÉTRIQUES

TABLES ET COURBES DE SURVIE

STRATÉGIE DE CHOIX D’UN TEST STATISTIQUE

RÉPÉTITION DES TESTS STATISTIQUES

Pluralité de l’éthique

INFORMATION DU SUJET ET CONSENTEMENT

BÉNÉFICE ET AVANTAGE DU SUJET

JUSTICE ET ÉQUITÉ

ADÉQUATION SCIENTIFIQUE AVEC LES BESOINS DU PAYS OU DU DÉVELOPPEMENT

VALORISATION DES RÉSULTATS DANS LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT

LÉGISLATION DES PAYS, RÔLE ET COMPÉTENCE DU COMITÉ D’ÉTHIQUE ET AUTORISATION ADMINISTRATIVE

Lexique

Introduction

Analyse et exploitation

PLAN D’ANALYSE ET MÉTHODES STATISTIQUES

DONNÉES IMPARFAITES

INTERPRÉTATION ET CONCLUSION

VALORISATION, DIVULGATION DES RÉSULTATS ET APPLICATION

Causes d’erreurs et corrections

LES DIFFÉRENTS TYPES D’ERREUR

LES CORRECTIONS POSSIBLES

Modalités d’administration du produit

PRÉSENTATIONS ET USAGES DES PRODUITS

EFFETS NON PHARMACOLOGIQUES

CORRECTIONS DES EFFETS NON PHARMACOLOGIQUES

Les différents types d’essais cliniques

ESSAI CONTRÔLÉ SIMPLE

ESSAI CROISÉ (ESSAI INTRA-INDIVIDUEL)

ESSAI AVEC APPARIEMENT DES SUJETS

PLAN FACTORIEL

ÉTUDE MULTICENTRIQUE

ÉTUDES PARTICULIÈRES

MÉTA-ANALYSE

Partie 1 : Historique

Historique du paradigme et de la méthode

Partie 2 : Principes des essais cliniques

Objectifs des essais cliniques

Études cliniques

ÉTUDES TRANSVERSALES

ÉTUDES LONGITUDINALES

ÉTUDES FINALISÉES

ESSAIS THÉRAPEUTIQUES

Plan de développement d’un essai clinique

PÉRIODE PRÉPARATOIRE

PÉRIODE THÉRAPEUTIQUE

PÉRIODE POST-THÉRAPEUTIQUE

Acteurs des essais cliniques

PROMOTEUR

INVESTIGATEUR

CONTRÔLEURS

Partie 3 : Éthique

Partie 4 : Bases statistiques de l’essai clinique

Partie 5 : Particularités des essais cliniques en Afrique

Justifications et objectifs

Conclusion

Bibliographie

Annexe 1 : réglementations française et européenne

Annexe 2 : déclarations et recommandations éthiques

Annexe 3 : guides de « bonnes pratiques »

Annexe 4 : réglementations africaines

Annexe 5 : tables statistiques

Table des encadrés

Table des figures et tableaux

Fondements biologiques et culturels de l’éthique

L’éthique est un ensemble de paradigmes permettant de mettre en conformité un comportement avec une morale. Parce que l’humanité s’est construite contre la nature, la culture, fondement de la civilisation, nous oppose à l’animalité. Le postulat de départ est qu’aucune société ne peut survivre sans un code qui précise les relations entre ses membres et qui dicte leur conduite face aux adversités de la vie quotidienne. Le développement de la société entraîne une complexité progressive de ce code.

Le comportement des animaux est inné et déterminé par le code génétique. Il assure la protection de l’espèce au travers de celle de l’individu. Tant qu’il est strictement biologique, il exclut le choix raisonné, même si l’expérience peut conduire les animaux supérieurs à moduler leurs réactions dans certaines situations particulières. Ainsi chez l’animal, l’acte est aléatoire ou conditionné par certains stimuli. Les exemples de comportements sociaux abondent dans plusieurs groupes zoologiques, des insectes aux primates ; ils montrent des organisations collectives complexes, toutes vouées à la communauté et non à l’individu.

Encadré 10. Manifestations biologiques de l’éthique (Ruse, 1993)

L’altruisme biologique n’est pas un sacrifice résultant d’une conviction ou d’une déduction logique, ni même d’un conditionnement psychosociologique. L’altruisme biologique comme la sélection de parentèle d’Hamilton répondent à des pulsions, non à un raisonnement (encadré 10). Chez l’homme, de tels comportements correspondent à des stratégies réflexes dont le résultat peut être modifié par un choix intermédiaire (Ruse, 1993), même lorsque le nombre d’options qui s’offrent est limité. Le caractère systématique et prévisible du comportement animal le sépare nettement de la diversité des attitudes que l’homme manifeste dans chacune des circonstances qu’il rencontre (Cela-Condé, 1997). L’animal n’a pas d’éthique : il n’est pas immoral, il est amoral.

Il faut néanmoins se garder de réfuter l’origine biologique de l’éthique parce qu’elle constitue une pièce incontournable du débat sur l’universalisme de l’éthique.

L’homme a su développer une approche originale, voire contradictoire, en introduisant le raisonnement, ce qui n’exclut ni la contribution d’un « reliquat » de code biologique, ni la part de l’apprentissage social. Entre l’inné et l’acquis, dont les proportions relatives restent controversées, il y a place pour l’apprentissage et le raisonnement.

La dissociation entre l’interprétation ou la compréhension et la décision correspond à des sièges anatomiques distincts, comme l’a parfaitement montré l’étude de cas pathologiques par Damasio (1993). La base anatomique du comportement n’est pas la preuve de l’universalité de l’éthique, ni de son besoin et encore moins de son contenu. Il n’en est pas de l’éthique comme du goût, de l’odorat ou de la vision, même si, au-delà de leurs substrats anatomique, chimique et électrique, ils sont fortement dépendants de la culture et de l’expérience.

Il est vraisemblable que l’origine génétique du comportement est partagée par tous les humains en l’état actuel de l’espèce. En revanche, l’apprentissage et les expériences collectives ou individuelles sont très différents selon les civilisations et façonnent des morales originales.

Des codes comportementaux existent dans toutes les sociétés humaines. Tacites et véhiculés par la tradition orale au départ, ils sont traduits et illustrés par des contes ou proverbes, à la fois explicatifs et normatifs, puis ils sont formalisés par des textes religieux ou philosophiques, enfin par des actes législatifs et réglementaires. Leur énoncé par écrit ne révèle en rien un niveau de développement. Ce dernier se manifesterait davantage par l’adhésion de la communauté aux règles elles-mêmes et, à plus forte raison, par sa capacité à les faire respecter.

Alors que le conte est une explication du monde, comme pour le domestiquer, sa structuration suggère qu’il est aussi la traduction d’une éthique dont il constitue une ébauche de formalisation. Il en est de même, selon Gibbard (1993), pour le jeu. Leur objet premier est une réponse aux peurs à l’égard du milieu et de la précarité de l’existence : c’est une tentative d’appropriation de l’univers perçu. Leur corpus est lié à l’histoire et à l’expérience collective de la communauté. C’est le niveau méta-éthique (Ruse, 1993).

Par la suite, la formalisation de ces codes, oraux ou écrits, s’apparente à un « contrat social ». Très vite, ils sont exprimés en fonction d’intérêts plus ou moins conscients et acceptés par l’ensemble des membres de la société ou seulement par ceux qui détiennent le pouvoir. On peut espérer, toutefois, que l’aspect consensuel domine et que les avantages de chacun sont, autant que faire se peut, préservés. En revanche, les textes législatifs ou réglementaires n’ont plus rien d’explicatif : ils ne sont que normatifs, ce qui ne va pas sans une certaine réduction de leur sens. L’éthique normative distingue la déontologie et l’éthique, ou morale sociale. La première définit le code corporatiste qui intéresse l’acte contractuel ou professionnel effectué par les membres du groupe qui en sont chargés. La seconde renvoie aux relations quotidiennes et concerne l’ensemble de la communauté. L’éthique normative est traditionnellement soumise à une autorité incontestable qui s’exerce au sein d’une société dont les contours sont définis et acceptés par ses membres. Elle est, par définition, illégitime dans toute autre société.

L’éthique est donc un code adapté aux contextes particuliers et évolutifs d’une société, construit à partir de sa vision du monde, de ses angoisses naturelles et de son histoire. On aurait tort de penser que l’accord reflète exclusivement les positions du groupe dominant : il est nécessairement le résultat d’un consensus entre tous les corps sociaux et témoigne de la recherche d’une difficile équité. L’absence de document écrit n’implique pas l’absence d’éthique. Il existe, dans les sociétés communautaristes, une tradition orale qui remplace le code écrit des sociétés industrialisées. Ce dernier ne traduit d’ailleurs pas le développement d’une société mais renvoie aux contraintes qu’elle rencontre lors de sa transformation d’une structure collectiviste, où le devoir domine et où le pouvoir est concentré, à une structure individualiste, où le droit prévaut et où le pouvoir est partagé, voire démocratique. Dans cette dernière, les objectifs personnels sont privilégiés, ce qui implique une hétérogénéité de jugement et se traduit par le concept de « tolérance ». En revanche, les sociétés traditionnelles hiérarchisées favorisent les buts partagés et le raisonnement social apparaît plus homogène (Turiel, 1993).

Il n’y a pas d’échelle de valeurs entre les éthiques. À l’évidence, aucune éthique n’est idéale ; son amélioration est constante et répond aux épreuves du quotidien, moins pour un aboutissement illusoire que pour rassurer à la fois la personne et la communauté dont elle dépend. Toutefois, il ne peut y avoir d’éthique supérieure à celle qui est adaptée au contexte ayant conduit à sa création et qui est acceptée par ceux qui l’ont construite.

Place des statistiques dans l’évaluation clinique

Les statistiques (du latin statisticus, relatif à l’État) ont été développées par les dirigeants politiques de l’Antiquité comme outil d’aide à la décision et à la gestion. Le premier objectif était de dénombrer la population, d’évaluer ses richesses et ses capacités de production pour lever des impôts et prévoir les équipements et approvisionnements adéquats. On fait remonter aux empereurs chinois et aux pharaons égyptiens du IIIe millénaire avant notre ère les premiers inventaires et recensements (Scherrer, 1984). Jusqu’au XVIIe siècle, les statistiques étaient essentiellement descriptives. L’introduction des mathématiques pour exploiter les résultats, notamment pour faciliter les comparaisons et améliorer les prévisions, a ouvert des perspectives nouvelles et élargi le champ d’utilisation des statistiques. Celles-ci ont commencé à être employées dans des disciplines très variées, y compris la médecine, dès la fin du XVIIIe siècle, pour évaluer l’efficacité de certaines interventions. Pour autant, à cette époque, les statistiques n’étaient jamais directement utilisées par les médecins mais exclusivement par les mathématiciens ou les administrateurs qui exploitaient les observations des praticiens.

Les statistiques se sont développées en tant que science autonome à la fin du XIXe siècle, ce qui a permis d’affiner les techniques de comparaison. Les assureurs et les promoteurs en ont été les premiers bénéficiaires. Puis, à la suite de l’agronomie, de nombreuses disciplines se sont appropriées les statistiques. La médecine y a accédé dans le courant du XXe siècle, plus précisément après la Seconde Guerre mondiale (Marks, 1999 b).

La synthèse entre les statistiques et l’épidémiologie s’est effectuée très récemment, lorsqu’on a conféré aux statistiques un rôle d’outil méthodologique dans le cadre conceptuel de l’approche probabiliste (encadré 25).

Après l’expérimentation animale, le développement d’un médicament nécessite le passage chez l’homme pour confirmer l’innocuité, mesurer la tolérance, vérifier l’efficacité et préciser les conditions d’utilisation.

Cette étape est indispensable parce que les résultats obtenus chez l’animal ne sont jamais transposables chez l’homme ; de plus chez ce dernier, la variabilité individuelle, que l’on maîtrise plus facilement chez l’animal en utilisant des souches consanguines, limite la portée des conclusions et peut même entraîner leur remise en cause.

Les statistiques sont indispensables pour parvenir à une décision fiable et raisonnable. Au plan méthodologique, l’essai clinique est défini comme une étude expérimentale utilisant des techniques comparatives davantage qu’explicatives.

Encadré 25. Apport des statistiques aux essais cliniques
Le rôle du hasard dans l’issue d’un essai clinique a été envisagé dès le XIXe siècle. Cette notion recouvrait alors l’ensemble des facteurs inconnus influençant l’évolution naturelle de la maladie et le mode d’action du médicament. Les statistiques, d’abord outil supplétif, servaient à mieux appréhender les différents aspects d’une expérimentation dont le jugement appartenait à l’investigateur, qui espérait ainsi circonscrire l’effet du hasard.
Fisher, entre les deux guerres mondiales, a suggéré d’utiliser le hasard comme allié et non comme ennemi puisque l’on ne pouvait de toutes façons ni l’identifier complètement, ni l’éviter totalement. Il formalisa, dans les années 1940, le tirage au sort ou randomisation comme fondement du processus expérimental. La randomisation est une procédure qui consiste à affecter à chaque unité expérimentale, indépendamment l’une de l’autre et dans des conditions identiques, la même part de hasard sans tenir compte des facteurs connus ou inconnus, prévisibles ou non, susceptibles d’influer sur le cours de l’essai, à l’exception du facteur étudié qui reste le seul à subir les modifications voulues par l’investigateur. Le raisonnement est inversé : ce n’est plus une différence que l’on cherche à prouver ou mesurer, mais l’acceptation d’une erreur commise pendant l’étude, sans même chercher à l’identifier. Les conditions expérimentales garantissent que toute erreur, quelle qu’elle soit, est équitablement répartie entre toutes les unités expérimentales. Il n’est donc plus utile de l’identifier, ni de la quantifier.

La variabilité biologique est la conséquence de la complexité de chaque être vivant et de l’extraordinaire combinaison d’influences génétiques et environnementales qui assurent son développement. Elle se traduit par une diversité d’états, de caractères et de situations entraînant une vaste hétérogénéité de réponses au sein d’une même population ; celles-ci correspondent à la somme des réponses individuelles, toutes intrinsèquement différentes. Cette hétérogénéité est observée, parfois expliquée, mais impossible à modifier ou empêcher. Elle nécessite donc d’être prise en compte.

La variabilité biologique peut être décrite par une série de mesures. Il convient alors de distinguer l’imprécision des mesures qui dépend, en biologie, de l’instrument ou de la méthode utilisés pour effectuer la mesure et les conditions d’estimation des paramètres qui définissent cette mesure, essentiellement liées au nombre de mesures, donc à la taille de l’échantillon à partir duquel elle est effectuée. Ce dernier aspect est crucial, car si l’on conçoit que l’augmentation de la taille de l’échantillon permet une plus grande précision de l’estimation, celle-ci croît beaucoup plus lentement que la taille de l’échantillon ce qui rend inutile, voire insupportable, l’accroissement du nombre de sujets dont le bénéfice apparaît de moins en moins perceptible.

L’outil statistique va permettre de décrire cette diversité. Il définit et précise, par ailleurs, la validité des tests utilisés (encadré 26). Enfin, il facilite le choix de la taille de l’échantillon et des critères pour une décision correcte.

L’essai clinique vise à définir, à partir d’un échantillon représentatif d’une population définie, les qualités (tolérance et efficacité) d’un médicament destiné à cette population. Les impératifs éthiques ou légaux et le principe de précaution (encadré 7, p. 57) exigent une sécurité maximale dans la prise de décision, ce qui implique un certain nombre de contraintes méthodologiques.

Encadré 26. Validité d’un essai clinique

Le choix d’un test et le calcul statistique sont souvent complexes et le résultat difficile à exploiter. Les éléments décrits ci-dessous visent à fournir quelques pistes et à inciter l’investigateur à utiliser des ouvrages spécialisés ou des adresses internet proposant des calculs en ligne ou des logiciels gratuits, dont il trouvera la référence en bibliographie. Toutefois, en Afrique, les essais cliniques cherchent généralement à mettre en évidence des différences beaucoup plus tranchées que ceux des pays industrialisés. Dans les pays en développement, le remplacement d’un médicament éprouvé, surtout bon marché, ne se justifie que si le bénéfice est important, en termes d’efficacité, de tolérance ou de coût. L’utilisation de tests simples, classiques et robustes est donc vivement recommandée, ce qui permet de s’affranchir de certaines précautions d’emploi, mais pas de la rigueur méthodologique.

Réalisation d’un essai clinique

Entreprendre un essai clinique, c’est admettre au moins implicitement qu’il existe un patient à qui l’on peut proposer une nouvelle stratégie thérapeutique (Hey, 2002). Le développement d’un médicament est une succession d’opérations conçues avec cet objectif. On n’effectue pas un essai clinique partiellement, sauf arrêt du développement justifié par un risque ou un bénéfice insuffisant du produit étudié. Énoncé en quatre phases par commodité (encadré 49), cet enchaînement d’études répond donc à une stratégie spécifique, définie par le promoteur qui doit en assurer la lisibilité.

Encadré 49. Développement d’un médicament

Le protocole est un document essentiel dont l’importance est à la fois scientifique, puisqu’il décrit les modalités pratiques de la conduite de l’essai clinique, administrative et juridique. En effet, c’est lui qui sert de référence aussi bien pour le dépôt du dossier d’enregistrement qu’en cas d’événement indésirable grave dont on s’efforcera de déterminer la cause exacte : accident inhérent au produit, erreur méthodologique ou faute technique.

Encadré 50. Liste des parties d’un protocole d’essai clinique (d’après les bonnes pratiques en épidémiologie, non exhaustif)

Il s’inscrit dans le développement général du produit expérimenté et constitue le fil conducteur de l’essai clinique proprement dit. Son objectif est de réduire au maximum l’improvisation et les modifications de dernière minute préjudiciables à la validité du travail. Le plan de ce document n’est pas formalisé, mais il requiert des rubriques obligatoires dont une liste très complète figure dans les bonnes pratiques en épidémiologie (encadré 50) : objectifs, plan expérimental, description des patients, techniques de mesure, critères de jugement, analyse statistique.

Les règles de réalisation d’un essai clinique ne diffèrent pas fondamentalement dans un pays en développement ou dans un pays industrialisé. La même approche méthodologique et la même rigueur sont indispensables. Le protocole, dans son principe et sa présentation, reste applicable partout. En outre, la nécessité de disposer de médicaments adaptés aux conditions difficiles de l’exercice de la médecine en Afrique – offre de soins réduite, recours au système de santé pluriel et complexe, moyens dérisoires – devrait encourager la multiplication des études cliniques pour améliorer les stratégies thérapeutiques.

Néanmoins, il est possible de relever des particularités à différents niveaux. Les objectifs se voudront résolument pragmatiques. La réalisation est marquée par des conceptions culturelles qu’il faut savoir prendre en compte pour garantir la qualité des données. La perception de la maladie, par exemple, peut conduire à d’importantes divergences d’interprétation : dans de nombreuses communautés rurales, l’hématurie du jeune garçon, qui traduit pour l’investigateur une atteinte bilharzienne, est classiquement considérée comme l’équivalent des premières menstruations de la fillette. De même, les fièvres saisonnières du jeune enfant (regroupées sous le terme simpliste de « paludisme », avec ses dénominations locales) renvoient à une nosologie complexe ne pouvant se réduire à la terminologie occidentale. Il en découle une fréquente incompréhension réciproque entre le patient et l’investigateur qui utilisent des mots ne recouvrant pas strictement les mêmes entités. À cet égard, une bonne correspondance entre les conceptions des uns et des autres peut être trompeuse, dans la mesure où elle conduit à généraliser des définitions fausses dans une proportion des cas qui peut ne pas être négligeable et à induire un biais mal maîtrisé. Il pourrait être judicieux d’assimiler les différences sémantiques à un indicateur et d’en mesurer les spécificité et sensibilité.

L’analyse et la conclusion envisageront l’utilisation des résultats dans un contexte africain fortement contraint : faible accessibilité des structures sanitaires, concurrence entre les diverses offres de soins, coût financier et social du traitement, absence de prise en charge qui est la règle plutôt que l’exception. La valorisation elle-même devra moins viser la publication internationale, dont le public habituel est peu concerné, que les autorités sanitaires et la population africaine en attente de traitements adaptés à ses besoins.

Le protocole est complété par un cahier de procédures qui décrit en détail chaque acte devant être effectué, en précisant qui doit le faire, quand et comment ce doit être fait. Enfin, il peut être utile – en tout cas prudent – de rajouter un chapitre précisant la valorisation des résultats envisagée.

Préface

Docteur Marina d’Almeida-Massougbodji

Lorsque Jean-Philippe Chippaux me demanda de préfacer son livre intitulé Pratique des essais cliniques en Afrique, je n’en fus pas autrement surprise. L’auteur, médecin parasitologue, herpétologiste confirmé et expert en épidémiologie clinique et expérimentale, est en effet ce qu’il est permis d’appeler « un grand Français d’Afrique ». Tant est bonne et fine sa connaissance de l’Afrique médicale et de ses grandes endémies.

Il y pratique il est vrai depuis bientôt un tiers de siècle la recherche biomédicale. De la Côte d’Ivoire au Sénégal en passant successivement par le Bénin, le Cameroun et le Niger, avec à peine quelques brèves escales en France, sa patrie d’origine.

Pratique des essais cliniques en Afrique est donc le fruit de la longue et riche expérience d’un homme de terrain qui, au quotidien et avec application, depuis des années et dans son domaine de compétence, a contribué à écrire quelques belles pages des prestigieuses institutions que furent ou sont encore l’Orstom, l’OCCGE, le Cermes et l’IRD.

Ce livre, d’actualité, vient éclairer la kyrielle de questions que se posent les sponsors, promoteurs, moniteurs et autres investigateurs des essais cliniques pratiqués dans le contexte particulier africain.

L’analyse méticuleuse des problèmes en amont, particulièrement ceux liés aux communautés africaines où se déroulent ces essais cliniques et thérapeutiques, témoigne d’une excellente compréhension du terrain africain par l’auteur, qui reste en permanence préoccupé par la nécessité d’une grande rigueur méthodologique qui seule garantit à l’essai son caractère scientifique.

Soixante-huit encadrés émaillent l’ouvrage. Ils en synthétisent visuellement les idées maîtresses et facilitent la compréhension du texte.

Il n’y aura pas de développement socio-sanitaire sans recherche biomédicale en Afrique. Ici plus qu’ailleurs, comme le souligne le professeur Legrain, président de la Commission française d’autorisation de mise sur le marché des médicaments, « la qualité d’un essai thérapeutique est un excellent test du niveau médical de la communauté où il se déroule ».

En tant qu’enseignante, clinicienne et chercheur, je félicite Jean-Philippe Chippaux pour cet ouvrage, agréable à lire, que je recommande particulièrement aux médecins et pharmaciens, aux chercheurs, aux vétérinaires et aux étudiants.

Avec le ferme espoir que le XXIe siècle verra s’épanouir en Afrique une recherche biomédicale plus mature et une pratique des essais cliniques plus respectueuse de l’éthique et des valeurs des sociétés autochtones.

Auteur

Docteur Marina d’Almeida-Massougbodji

Professeur agrégée de cardiologie
Ancien ministre de la Santé du Bénin
Conseillère régionale à la santé du CRDI/Canada
Médaille d’or de la Société de pathologie exotique

Élaboration de l’éthique occidentale

L’art de soigner est probablement inhérent à l’homme, peut-être même à l’animal si l’on en croit certaines études éthologiques récentes sur les primates évolués (encadré 11). La période et les circonstances de l’hominisation sont mal connues. Elle a vraisemblablement été déterminante dans l’acquisition d’une éthique et on peut considérer qu’elle est commune à toutes les sociétés humaines.

Encadré 11.
La pharmacopée des animaux
(Huffman, 1995 ; Whiten et Boesch, 2001)
Les études éthologiques modernes montrent que les animaux consomment des plantes pour se protéger ou se soigner. Il est désormais admis que le choix est, sinon raisonné, du moins sélectif et qu’il ne doit rien au hasard.
Les travaux menés notamment chez les chimpanzés confirment la capacité d’identification de l’espèce végétale par les individus adultes, puis les modalités particulières de consommation, variables selon les plantes mais reproduites systématiquement pour chacune d’entre elles. L’analyse pharmacologique de la partie absorbée révèle presque toujours une action médicinale spécifique. Il a été établi récemment que cette connaissance est enseignée aux jeunes par les femelles.

Dans l’Antiquité, l’éthique médicale est davantage une déontologie de la pratique thérapeutique qu’une éthique de la recherche. Avec l’écriture apparaissent les premiers traités de médecine. La médecine babylonienne est pragmatique et n’établit aucune correspondance entre des observations anatomiques ou physiologiques et le traitement. Les Chinois et les Égyptiens, indépendamment, ont introduit une physiologie, ce qui suppose au minimum une observation et peut-être une certaine forme d’expérimentation qui autorise une théorisation. Dans notre civilisation, la morale a longtemps interdit l’expérimentation humaine, notamment la dissection du corps humain, ce qui a retardé le développement de nos connaissances médicales et thérapeutiques (encadré 12).

Encadré 12. Dissection, vivisection et expérimentation humaine
Hippocrate exclut les causes surnaturelles et rationalise l’étiologie et l’évolution des maladies. Pour lui, le raisonnement doit se défier des sens, donc de l’observation immédiate, même si elle constitue la base du raisonnement : la démarche est empirique mais se garde des impulsions trompeuses. Cette « expérimentation empirique » est rétrospective et non prospective (Bernard, 1865).
À la fin du Moyen Âge apparaissent la dissection des cadavres et la vivisection des condamnés qui se développeront après la Renaissance. Elles ouvrent la voie à des applications médicales et thérapeutiques.
Bernard, en 1865, justifie l’expérimentation humaine dans un but thérapeutique et la réprouve en l’absence de bénéfice direct, sauf chez le condamné à mort. Pasteur rejoint cette opinion, tout en étant plus permissif. Nicolle introduit la notion de consentement, c’est-à-dire le concept d’autonomie du sujet, notamment à propos du témoin qui ne retire aucun bénéfice direct de l’expérimentation. Ce dernier joue, toutefois, un rôle essentiel au plan méthodologique puisqu’il confirme et valide la démonstration.
Si le débat à propos de l’autonomie remonte à la fin du XIXe siècle, la notion et la forme du consentement se forgent à partir de 1900 et se précisent après la Seconde Guerre mondiale.

Le développement de l’éthique normative actuelle est le produit de l’idéologie et de la culture occidentales depuis l’Antiquité.

Sans détailler l’évolution des paradigmes moraux, dont l’importance pour la compréhension de ce qu’est devenue l’éthique moderne est évidente, il faut en rappeler les grandes lignes et, notamment, l’apport de la religion chrétienne. Les morales pré-chrétiennes sont hétéronomiques, c’est-à-dire qu’elles situent l’homme dans un environnement naturel et social qui fonde ses devoirs et, dans une moindre mesure, ses droits. La religion chrétienne élargit à l’extrême le concept judaïque de l’homme fabriqué à l’image de Dieu et institue « l’amour du prochain ». L’unité de l’humanité et l’égalité des hommes y sont conçues comme une fin et non comme un postulat et moins encore comme une réalité. L’esprit missionnaire et, plus tard, la colonisation tirent de cela l’une de leurs principales justifications. L’un et l’autre ont en commun d’apporter à celui qui n’en bénéficie pas encore les bienfaits d’une civilisation considérée explicitement comme supérieure. La contribution des pères de l’Église, qui ont établi le péché originel et placé l’homme naïf en coupable jusqu’à la Rédemption par la grâce divine, n’est sans doute pas à négliger. Parallèlement apparaît le paradigme de la « personne ». Saint Augustin découvre le soi et la responsabilité individuelle. Thomas d’Aquin, près d’un millénaire plus tard, reconnaît le libre arbitre, même si fondamentalement la référence à Dieu subsiste. La Renaissance découvre l’Univers et l’Infini, obligeant l’homme à se situer dans un nouvel environnement et à se forger de nouveaux repères. La morale chrétienne demeure hétéronomique, l’homme ne devant sa position qu’à Dieu.

Le XVIIIe siècle et les découvertes scientifiques éclairent l’éthique sous un nouvel angle : l’ordre de la Nature prouve que le Bien est lui aussi naturel et que l’éthique y puise sa source. Cette vision optimiste, voire angélique, subsiste dans certaines théories relativistes défendant a priori la supériorité des cultures locales, non perverties par l’idéologie occidentale et l’économie moderne.

Le passage à l’autonomie est franchi avec Kant, pour qui la dignité de la personne se déduit de la motivation et de l’universalité de l’acte. Dans Fondement de la métaphysique des mœurs (1785), il fait valoir que seule la motivation, et non les conséquences, permet de juger la moralité d’un acte. La motivation elle-même est dictée par le devoir qui se fonde sur un principe général, juste par essence. Pour Kant, l’acte est soumis à des contraintes circonstancielles indépendantes de la volonté et des moyens mis en œuvre pour sa réalisation, ce qui en modifie le résultat. L’éthique doit considérer la motivation de l’action et non ses effets : « Agis pour que le principe de ton action puisse être élevé en règle universelle ». Cette règle inconditionnelle est appelée l’impératif catégorique. Kant considère que l’on doit traiter autrui « en toute circonstance comme une fin et jamais seulement comme un moyen », ce qui fonde le consentement exigé aujourd’hui lors de tout essai clinique. Une telle éthique porte en elle-même la justification de son universalité : la personne est digne et libre partout et toujours…

Ce fondement philosophique de l’éthique moderne a connu d’importants amendements… Rousseau étend cette thèse aux rapports sociaux et développe la responsabilité réciproque du citoyen et de l’État. Hegel réfute l’apport du contrat social et élargit la thèse kantienne du principe catégorique. Avec lui, il apparaît que les éléments extérieurs, plus ou moins contrôlables, interviennent sur la raison pour restreindre liberté, autonomie et jugement. L’éthique s’élabore à partir d’un développement naturel au sein de la famille qui devient la nouvelle échelle sociale et la référence moderne.

La théorie darwinienne de l’évolution renforce l’hypothèse d’une éthique purement naturelle qui se serait construite à la faveur de l’évolution, impliquant qu’elle est consacrée à l’épanouissement de l’homme. Kierkegaard, créateur de l’existentialisme, s’oppose à la thèse platonicienne selon laquelle le Bien est le même pour tous. Dans son Journal, il considère que l’homme trouve un sens à sa vie au travers de sa propre expérience. L’existentialisme développe le concept de liberté de choix, principe fondamental de l’humanité et justification de l’engagement. De façon claire, la responsabilité de l’acte revient à son auteur. Indépendamment des thèses extravagantes, parfois contestables comme le nihilisme de Nietzsche ou l’anarchisme de Kropotkine, que cela a engendrées, l’évolutionnisme en anthropologie a bien établi la valeur relative des concepts du bien et du mal ou du vrai et du faux dans différentes sociétés, ce qui est à l’origine du relativisme éthique.

Le béhaviorisme s’est forgé contre la psychologie de l’instinct et a fondé son système sur l’acquis, allant jusqu’à nier la part du génome. Il ne s’intéresse qu’aux entités mesurables, probablement par scientisme excessif, et veut faire accéder la psychologie au rang de science. Le retour de la psychologie organique et son développement sur des bases scientifiques ont été retardés par le béhaviorisme, mais, en revanche, ce dernier a permis de nuancer la part de l’organique dans la psychologie.

« L’existence précède l’essence », écrit Sartre, ce qui condamne inéluctablement l’homme à choisir. L’éthique, en tant que démarche civique, sort du cercle confiné des philosophes pour intéresser l’ensemble de la société.

C’est sur ce terreau que l’éthique médicale se développe depuis deux décennies.

La nécessité d’en définir les règles est apparue récemment, probablement accentuée par l’irruption de plus en plus rapide des découvertes scientifiques. En effet, les découvertes de l’après-guerre bouleversent le quotidien, plus que ne l’ont sans doute fait celles de la Renaissance, du XVIIIe siècle ou le darwinisme : contraception, insémination artificielle, transplantation d’organes, génie génétique, procréation médicalement assistée, etc.

L’éthique moderne se fonde autant sur des scandales historiques (encadrés 2 et 6 p. 34 et p. 51-52-53) que sur le développement formidable de la biologie moderne, peutêtre aussi parce que celui-ci peut mener à des affaires (thalidomide ou clonage) qui engendrent l’indignation. Le danger est bien de voir l’affectif et l’émotionnel prendre la place du rationnel.

Le nazisme a fait découvrir l’horreur de l’exploitation de l’homme sous couvert de pseudo-science. Selon Pariente-Butterlin (2000), on ne peut considérer que les nazis étaient dans un contexte expérimental, puisque leur projet scientifique n’était pas pertinent et que l’objectif n’en était pas le traitement des patients ou même l’amélioration du traitement en général. Pour autant, l’exploitation a posteriori des travaux effectués dans les camps de concentration demeure, au moins dans l’esprit de quelques-uns, à l’ordre du jour. Vingt ans après la fin de la guerre, certaines équipes fondaient encore leurs recherches sur les résultats obtenus par les nazis (encadré 6, p. 51-52-53). L’argument selon lequel une expérimentation non éthique ne saurait avoir de validité scientifique, pour généreux qu’il soit, est incantatoire. Il est donc indispensable de disqualifier au préalable toute expérimentation qui ne serait pas éthique sans se préoccuper de son éventuel intérêt scientifique, ce qui n’empêche pas de tenter d’en interdire toute valorisation ultérieure si, malgré toutes les précautions, elle devait avoir lieu.

Le code de Nuremberg (1947) a été la réplique à l’infamie nazie, raison pour laquelle il a donné la priorité au consentement volontaire (annexe 2). Le fait que l’apogée de l’existentialisme se situe dans cette période d’après-guerre n’est probablement pas étranger à l’importance donnée au libre arbitre.

L’affaire emblématique de Tuskegee (encadré 6, p. 51-52-53) a sans doute fortement inspiré la révision de la déclaration d’Helsinki (1975), dont la priorité est le respect du sujet d’expérience. Elle affiche clairement la nécessité de protéger le droit de quiconque à échapper au risque de recherches non bienfaisantes. Il y a d’ailleurs une contradiction avec l’esprit du code de Nuremberg. La déclaration d’Helsinki confère une légitimité à l’expérimentation si le rapport risque/bénéfice est favorable au sujet (encadré 13 ; annexe 2). L’accord de ce dernier devient alors contingent. Il est intéressant de noter que ce principe légitime la revendication à participer aux recherches pour en bénéficier plus rapidement (Eser, 1998 ; Mariner, 1993). Historiquement, le concept d’indépendance protégeait le droit des sujets à éviter le risque entraîné par les recherches. C’est le cas des femmes, théoriquement exclues en raison d’un éventuel danger pour le fœtus en cas de grossesse pendant l’expérimentation. Par extension, les homosexuels demandent aujourd’hui à participer en priorité aux essais de traitement contre le sida à cause de leur plus grand risque d’infection par le VIH. Il ne s’agit plus pour eux de profiter d’une protection contre le risque d’un essai thérapeutique mais de bénéficier en premier des avantages potentiels d’un nouveau traitement, sans même avoir de certitude quant à sa supériorité. Ces textes ont également conduit à énoncer des recommandations à l’intention des communautés marginales, des populations « vulnérables » et des pays en développement, étendant le souci de protection individuelle à la protection de la communauté.

Encadré 13. Lecture critique de la déclaration d’Helsinki (2000)

L’éthique est alors rattrapée par le politique. L’urgence du problème incite à légiférer dans la hâte pour tenir compte de l’actualité. Elle entraîne fatalement une erreur, non seulement en raison des développements scientifiques qui rendent la loi obsolète avant son application, mais aussi parce que celle-ci est fondée sur un concept restrictif de l’éthique et une réflexion trop circonstancielle et trop dépendante d’un modèle limité.

La notion de variables – leurs distributions

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